Un nuovo studio pubblicato sulla rivista ha rivelato un nuovo ruolo per un gene noto per essere la chiave nello sviluppo della malattia di Alzheimer: ApoE. Questa nuova comprensione acquisita offre ai ricercatori un nuovo obiettivo terapeutico che, sperano, consentirà loro presto di curare la condizione.
L’autore senior del nuovo studio è il Dr. David Holtzman, capo del Dipartimento di Neurologia presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, MO. Il team – guidato dal Dr. Holtzman – ha studiato l’effetto della variante del gene ApoE4 nello sviluppo della malattia di Alzheimer.
ApoE è un gene responsabile della creazione della proteina apolipoproteina E, che – in combinazione con i grassi – forma le lipoproteine. Questi ultimi trasportano il colesterolo attraverso il flusso sanguigno.
ApoE ha diverse varianti, o alleli: e2, e3 ed e4. Gli studi hanno dimostrato che ApoE e4 (ApoE4) mette i portatori a un drammatico rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer.
Infatti, le persone con una copia del gene hanno una probabilità doppia o tripla di sviluppare questo tipo di demenza, mentre quelle con entrambe le copie del gene hanno una probabilità 12 volte maggiore di avere la malattia.
Inoltre, studi di patologia cerebrale hanno dimostrato che le persone con ApoE4 hanno più placche di beta amiloide accumulate nel cervello. La beta-amiloide è una proteina appiccicosa che si aggrega, bloccando la segnalazione da neurone a neurone nei pazienti con malattia di Alzheimer.
Quindi, mentre è noto che ApoE4 è in qualche modo cruciale nella malattia di Alzheimer, il meccanismo con cui questo gene contribuisce alla formazione della malattia rimane poco chiaro.
La nuova ricerca del Dr. Holtzman e dei suoi colleghi fa luce su questo meccanismo. I loro risultati suggeriscono che ApoE4 potrebbe «funzionare» esacerbando il danno causato da una diversa proteina associata all’Alzheimer: tau.
ApoE amplifica il danno tau nei topi
In un cervello sano, la proteina tau aiuta a trasportare nutrienti e altri rifornimenti ai neuroni. Ma, in un cervello affetto dal morbo di Alzheimer, la tau forma grovigli, che abbattono questo essenziale sistema di trasporto.
Il dott. Holtzman e il team hanno progettato un modello murino in cui i roditori avevano una forma modificata di tau umano, che li predisponeva alla formazione di grovigli.
Hanno ingegnerizzato geneticamente i topi per trasportare versioni umane del gene ApoE – vale a dire, e2, e3 ed e4 – invece del loro ApoE specifico per il mouse.
I ricercatori hanno seguito i topi per 9 mesi. A questo punto, i topi che avevano l’allele e4 mostravano la maggiore neurodegenerazione, mentre quelli con e2 ne avevano meno.
Nei topi con variazioni di ApoE, l’ippocampo e la corteccia entorinale – che sono entrambe le regioni del cervello importanti per la memoria – erano atrofizzati. Questi topi mostravano anche danni al cervello, con la morte di numerose cellule cerebrali.
Lo studio ha rilevato che quando l’ApoE non era presente, i grovigli tau non erano così dannosi. In realtà, i topi che mancavano completamente di ApoE non mostravano alcun danno cerebrale.
Il team ha anche scoperto che le cellule immunitarie nel cervello dei topi con ApoE4 sono state attivate, suggerendo una forte risposta infiammatoria. Al contrario, i topi privi di ApoE4 non hanno mostrato l’attivazione delle cellule immunitarie.
«ApoE4 sembra causare più danni rispetto alle altre varianti perché stimola una risposta infiammatoria molto più alta, ed è probabile che l’infiammazione causi lesioni», spiega il dott. Holtzman.
«Ma tutte le forme di ApoE – anche ApoE2 – sono dannose in una certa misura quando il tau si sta aggregando e accumulando. La cosa migliore sembra essere in questa impostazione per non avere affatto ApoE nel cervello», aggiunge.
Ridurre l’ApoE può bloccare la malattia
Per esaminare se ApoE abbia o meno lo stesso ruolo nel cervello umano, i ricercatori hanno esaminato campioni di autopsie di 79 persone che erano morte da patologie tau e hanno inventariato le varianti ApoE che queste persone avevano.
L’analisi ha rivelato che il cervello di quelli con la variante e4 di ApoE mostrava danni più gravi di quelli senza la variante.
«Supponendo che le nostre scoperte siano replicate da altri, penso che ridurre l’ApoE nel cervello nelle persone che si trovano nelle prime fasi della malattia potrebbe impedire un’ulteriore neurodegenerazione», afferma il dott. Holtzman.
Spiega che poiché l’ApoE è importante per il trasporto del colesterolo, le poche persone che non hanno il gene sviluppano interamente malattie cardiovascolari a causa dell’accumulo di colesterolo.
Dal punto di vista cognitivo, tuttavia, non sembra esserci un ruolo ovvio per la proteina. «Ci sono persone che vanno in giro che non hanno ApoE e stanno bene cognitivamente», dice il Dr. Holtzman. «Non sembra necessario per le normali funzioni cerebrali.»
Egli rileva che finora la ricerca si è concentrata sulla riduzione di tau o beta-amiloide, ma ApoE non è ancora stato preso di mira.
«Una volta che il tau si accumula, il cervello degenera […] Ciò che abbiamo scoperto è che quando ApoE è presente, amplifica la funzione tossica del tau, il che significa che se siamo in grado di ridurre i livelli di ApoE, potremmo essere in grado di fermare il processo della malattia «.
Nuove Prospettive e Ricerche Future
Recentemente, la ricerca ha evidenziato che l’interazione tra ApoE e tau potrebbe essere influenzata da fattori ambientali, come lo stile di vita e l’alimentazione. Alcuni studi suggeriscono che una dieta ricca di antiossidanti e acidi grassi omega-3 possa ridurre il rischio di neurodegenerazione nei portatori della variante ApoE4. Inoltre, attività fisiche regolari e stimolazione cognitiva potrebbero mitigare gli effetti negativi associati a questa variante genetica.
Inoltre, la scienza sta esplorando nuovi approcci terapeutici, come l’uso di farmaci anti-infiammatori specifici per modulare la risposta del sistema immunitario nel cervello. Queste strategie potrebbero non solo ridurre l’infiammazione causata da ApoE4, ma anche migliorare la salute cognitiva globale dei soggetti a rischio.
In sintesi, mentre il viaggio verso una cura definitiva per il morbo di Alzheimer continua, le nuove scoperte sul gene ApoE offrono speranza e aprono la strada a possibili interventi terapeutici innovativi. È fondamentale continuare a investire nella ricerca per comprendere appieno il ruolo di ApoE e per sviluppare trattamenti efficaci che possano fare la differenza nella vita dei pazienti.
Dr. David Holtzman
