Un team di ricercatori del Francis Crick Institute di Londra, nel Regno Unito, ha deciso di esplorare nuove opzioni terapeutiche per il trattamento del cancro intestinale. Hanno trovato un bersaglio di droga che promette di essere meno tossico rispetto ai farmaci esistenti.
Negli Stati Uniti, il cancro del colon-retto dovrebbe interessare 135.430 persone nel 2017, secondo l’American Cancer Society (ACS). Circa 1 uomo su 21 e 1 donna su 23 sono a rischio, secondo le stime dell’ACS.
Le attuali opzioni di trattamento per questa malattia includono trattamenti locali – come la chirurgia, la radioterapia o l’ablazione – o trattamenti sistemici, tra cui la chemioterapia, l’immunoterapia e alcune forme di terapia mirata.
Ma come spiega Vivian Li, l’investigatore senior del nuovo studio, “L’attuale trattamento per il cancro intestinale è per lo più generico, mentre una terapia mirata aiuterà lo sviluppo futuro della medicina personalizzata.”
La nuova ricerca identifica una proteina che “ha una grande promessa come obiettivo terapeutico per il trattamento del cancro dell’intestino”, aggiunge Li, che è anche un leader del gruppo al Francis Crick Institute.
Laura Novellasdemunt, ricercatrice presso il Francis Crick Institute, è la prima autrice del lavoro e le sue scoperte sono state pubblicate sulla rivista.
Studio del gene APC e della segnalazione Wnt
Come spiegano gli autori, il cancro del colon-retto è stato associato a una mutazione nel cosiddetto gene APC. Nella sua forma sana, il gene APC è responsabile della codifica della proteina APC, che agisce come soppressore del tumore.
Il gene APC normalmente impedisce alle cellule di bloccarsi in modo awicuro, impedendo la diffusione del cancro. Tuttavia, una forma mutata del gene è stata collegata a varie malattie, incluso il cancro del colon-retto. Infatti, la mutazione è stata associata ad un aumento del 10-20% del rischio di sviluppare il cancro del colon.
Le mutazioni del gene APC sembrano rendere una certa via di segnalazione cellulare, chiamata pathway Wnt, iperattiva.
Come spiegano Novellasdemunt ei suoi colleghi, il percorso Wnt è fondamentale per controllare l’omeostasi del tessuto adulto o per mantenere il giusto equilibrio tra proliferazione cellulare e morte cellulare nel tessuto.
Per questo motivo, la maggior parte degli interventi terapeutici indirizzati alla segnalazione Wnt si rivelano tossici per più parti del corpo.
“La segnalazione di farmaci Wnt causerà inevitabilmente tossicità per lo sviluppo normale del tessuto Wnt-dipendente come [nell’intestino], limitando così l’efficacia antitumorale completa”, scrivono gli autori.
Un nuovo target di farmaci può portare a una terapia migliore
Tuttavia, utilizzando lo strumento di modifica del genoma CRISPR, i ricercatori hanno eliminato il gene APC in diversi punti e hanno trovato alcune varianti geniche che attivavano il Wnt a livelli patologici.
Le varianti del gene identificate codificano una proteina chiamata USP7. Usando il gene-editing e i farmaci, i ricercatori sono stati in grado di ridurre questa proteina.
L’esaurimento della proteina ha portato ad una diminuzione della segnalazione di Wnt nelle cellule maligne e alla crescita ritardata del tumore nei topi. Significativamente, gli interventi miravano a segnalare il Wnt esclusivamente nelle cellule tumorali, senza interrompere la segnalazione nelle cellule sane.
“[Il] ruolo attivante Wnt di USP7 è specifico per le mutazioni di APC, quindi può essere usato come [un] bersaglio terapeutico specifico per la maggior parte dei tumori [del colon-retto],” scrivono gli autori.
“C’è stato a lungo il bisogno di trovare farmaci più efficaci e meno tossici per il trattamento del cancro dell’intestino […] Abbiamo trovato un nuovo target di farmaci che potrebbe fornire la base per una terapia migliore nei pazienti in futuro.”
Laura Novellasdemunt
Successivamente, i ricercatori hanno in programma di indagare se eliminare o meno il gene di codifica della proteina USP7 impedirà del tutto il cancro del colon-retto nei topi.
