L’immunoterapia per il cancro avanzato sta guadagnando popolarità come strategia di trattamento. Ma gli scienziati stanno ora ponendo una domanda importante: le differenze biologiche tra uomini e donne influenzano l’efficacia della terapia?
L’immunoterapia – un tipo di trattamento che mira a potenziare i meccanismi di difesa del corpo contro le malattie – ha recentemente guadagnato terreno come strategia più efficace contro diversi tumori.
Viene in genere usata per trattare il cancro nelle sue fasi avanzate, quando altri tipi di trattamento non funzionano più.
Ma la ricerca sul trattamento è in corso, con gli scienziati che spesso rivelano meccanismi precedentemente sconosciuti che potrebbero influire sul modo in cui procede la terapia.
Ora, il dott. Fabio Conforti ei suoi colleghi dell’Istituto europeo di oncologia a Milano, Italia, suggeriscono che, nello sforzo di trovare più efficaci terapie antitumorali, i ricercatori potrebbero aver sorvolato una considerazione importante.
Vale a dire, le differenze biologiche cablate tra i due sessi potrebbero avere un impatto sul successo del trattamento.
Il sistema immunitario maschile e femminile ha caratteristiche sessuali specifiche che non sono state adeguatamente prese in considerazione dagli specialisti che indagano sull’efficacia dell’immunoterapia, scrivono il Dr. Conforti e il team in un articolo pubblicato su.
«Sia il sesso che il genere possono potenzialmente influenzare la forza della risposta immunitaria del corpo», sostiene il dott. Conforti.
«In media, le donne aumentano le risposte immunitarie rispetto agli uomini, il che si traduce in una più rapida eliminazione degli agenti patogeni, spiegando la minore gravità e prevalenza di molte infezioni nelle donne […] D’altra parte, le donne rappresentano circa l’80% di tutti i pazienti con malattie autoimmuni sistemiche in tutto il mondo.»
Dott. Fabio Conforti
«Pertanto,» continua, «è possibile che le differenze nel sistema immunitario di donne e uomini possano essere rilevanti per il decorso naturale delle condizioni infiammatorie croniche come il cancro e potenzialmente come rispondono ai farmaci».
Rapporto tra maschi e femmine distorto negli studi clinici
Il dott. Conforti e il team hanno condotto una meta-analisi di 20 studi randomizzati, valutando 11.351 pazienti – comprendenti 7.646 uomini e 3.705 donne – con varie forme di cancro avanzato o metastatico.
Tutti i partecipanti allo studio avevano ricevuto un trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (ipilimumab, tremelimumab, nivolumab o pembrolizumab), che sono farmaci che aiutano a potenziare la risposta immunitaria di una persona al cancro.
I tipi di cancro trattati dai partecipanti includevano cancro della pelle, cancro del rene, cancro della vescica, cancro alla testa e al collo e cancro ai polmoni.
Solo osservando la proporzione tra maschi e femmine negli studi clinici che hanno analizzato, gli scienziati sottolineano che esiste un evidente squilibrio; gli studi, nel complesso, tendevano ad includere un numero molto maggiore di pazienti maschi.
La sottorappresentazione delle donne negli studi clinici è stata sottolineata da molti specialisti, che hanno evidenziato che questo divario può rivelarsi problematico quando si tratta di approvare e rilasciare farmaci per la popolazione generale.
Sebbene, analizzando gli studi esistenti, il dott. Conforti e il team abbiano notato che l’immunoterapia si è rivelata più efficace delle terapie di controllo sia per gli uomini che per le donne. Hanno anche scoperto che, in media, i tassi di sopravvivenza erano più alti tra gli uomini, rispetto alle donne.
«La prognosi di un individuo», spiega il Dr. Conforti, «dipenderà da molteplici variabili tra cui il tipo di cancro e i farmaci utilizzati, e le immunoterapie continuano a essere il trattamento standard per diversi tipi di cancro, con sopravvivenza spesso molto migliore di altri farmaci».
Ma anche se i ricercatori hanno notato alcune discrepanze nei benefici offerti dall’immunoterapia agli uomini rispetto alle donne, sono ancora diffidenti nel raccomandare l’applicazione di trattamenti differenziali.
«Il trattamento per le donne», afferma il Dr. Conforti, «non dovrebbe essere alterato sulla base di questi risultati, ma abbiamo bisogno di capire di più sui meccanismi per garantire che questi nuovi trattamenti possano essere ottimizzati per uomini e donne».
«Le prove raramente tengono conto del sesso»
Un’altra osservazione fatta dagli autori è che sembrano esserci alcune differenze specifiche del sesso nel modo in cui funziona il sistema immunitario. Tali differenze si verificano a livello cellulare e possono essere guidate in parte da una distinta attività ormonale.
E alcuni percorsi inibitori del checkpoint, suggeriscono studi precedenti, possono essere alterati in risposta a diversi ormoni sessuali.
Tuttavia, «a dispetto delle prove disponibili sul ruolo potenziale svolto dal sesso nell’influenzare il modo in cui funzionano i farmaci, gli studi clinici che testano nuove terapie raramente tengono conto del sesso», osserva il dott. Conforti.
«Gli inibitori del checkpoint immunitario», spiega, «hanno rivoluzionato il trattamento del cancro, dimostrando maggiore efficacia rispetto alle terapie standard in diversi tipi di cancro, mentre cerchiamo di migliorare ulteriormente l’immunoterapia identificando i biomarker predittivi della risposta, le differenze di sesso dovrebbero essere ulteriormente studiate».
Tuttavia, la nuova meta-analisi deve affrontare alcune limitazioni, dall’ammissione degli autori. Questi includono il fatto che le loro scoperte si basano sui dati riportati negli studi, piuttosto che sulle informazioni mediche provenienti direttamente dai pazienti.
Nel commento editoriale che accompagna l’articolo, Omar Abdel-Rahman – che lavora presso l’Università Ain Shams di El-Abaseya, in Egitto, e l’Università di Calgary in Canada – sottolinea che la meta-analisi riunisce dati relativi a molti diversi tipi di tumori del cancro, ognuno dei quali può avere caratteristiche molto diverse negli uomini rispetto alle donne.
«In ogni tumore solido», spiega, «ci sono una moltitudine di caratteristiche di base che potrebbero differire nella loro distribuzione tra uomini e donne, e queste caratteristiche di base hanno riportato effetti sui pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario.»
«Inoltre», avverte, «ci sono anche caratteristiche di stile di vita o comportamentali che differiscono tra uomini e donne che potrebbero anche avere effetti confondenti».
E, come prosegue Abdel-Rahman, «Sebbene l’articolo di [Conf.] e colleghi sia un lavoro che stimola la riflessione e genera ipotesi, è necessario essere prudenti prima di passare direttamente a conclusioni radicali e prima di cambiare l’attuale standard di cura tra le indicazioni approvate per gli inibitori del checkpoint immunitario.»
Nuove Prospettive sulla Ricerca
Recenti studi hanno iniziato a esplorare in modo più approfondito le interazioni tra il sesso biologico e l’efficacia dei trattamenti immunologici. Una ricerca pubblicata nel 2023 ha dimostrato che le donne rispondono in modo diverso agli inibitori del checkpoint rispetto agli uomini, con fattori ormonali che possono giocare un ruolo cruciale nel modulare la risposta immunitaria.
In particolare, l’estradiolo, un ormone estrogeno, sembra migliorare la risposta immunitaria nelle donne, suggerendo che le terapie potrebbero essere ottimizzate per tenere conto dei livelli ormonali. Questa comprensione potrebbe portare a una personalizzazione della terapia, garantendo che uomini e donne ricevano trattamenti più mirati e efficaci.
Inoltre, i ricercatori stanno iniziando a considerare le implicazioni delle differenze genetiche e immunologiche tra i sessi. Ad esempio, studi recenti hanno evidenziato che la risposta a specifici biomarcatori tumorali può variare significativamente, influenzando l’efficacia dell’immunoterapia. Queste scoperte offrono una nuova luce sulla necessità di includere il sesso come variabile fondamentale nella progettazione degli studi clinici, per garantire che tutti i pazienti possano beneficiare di terapie più efficaci.
