Gli studi controllati randomizzati sono il gold standard dei test scientifici per nuovi interventi medici.
Sono diventati lo standard che deve essere soddisfatto dalle aziende farmaceutiche nel processo di determinare quale livello di efficacia e sicurezza può essere raggiunto da un farmaco sperimentale.
Le tre parole per questo metodo di test clinico – randomized controlled trial (RCT) – rappresentano elementi importanti del progetto scientifico:
- Randomizzato: la decisione se un paziente nello studio riceve il nuovo trattamento o il trattamento di controllo (o placebo) viene presa a caso
- Controllato: lo studio utilizza un gruppo di controllo per il confronto o il riferimento. Nel gruppo di controllo, i pazienti non ricevono il nuovo trattamento in fase di test, ma ricevono invece un trattamento di riferimento o placebo
- Prova – il farmaco o il trattamento è sotto processo durante un RCT; sarà approvato per un uso più ampio solo se i risultati del programma di test indicano che esiste un livello utile di efficacia, che deve essere bilanciato con un livello accettabile di effetti avversi (sicurezza).
Perché gli studi clinici sono “randomizzati”?
La randomizzazione è importante in una sperimentazione clinica per evitare che i risultati siano distorti. Se la decisione su chi riceve il nuovo trattamento in una sperimentazione clinica non viene decisa casualmente, i pazienti e gli scienziati possono influenzare i risultati.
Quando i pazienti vengono assegnati in modo casuale al braccio di trattamento o di controllo di una sperimentazione clinica, i risultati sono esenti da un tipo specifico di bias di selezione.
Ad esempio, senza randomizzazione, gli scienziati possono assegnare consciamente o inconsciamente i pazienti al braccio di trattamento se sembrano più propensi a trarre beneficio dal trattamento in esame, rendendo così un trattamento più vantaggioso di quanto possa in effetti essere.
Al contrario, se gli scienziati stanno cercando di dimostrare che un certo trattamento è inefficace o pericoloso, possono assegnare ai pazienti con un maggiore rischio di complicanze o una minore probabilità di successo di ricevere quel trattamento.
Le probabilità di bias di allocazione possono essere considerate più elevate nelle prove condotte da ricercatori direttamente o indirettamente finanziati da una società farmaceutica che cerca di dimostrare l’efficacia e la sicurezza di un nuovo farmaco. Questo è il motivo per cui i ricercatori devono rivelare qualsiasi potenziale conflitto di interessi quando conducono una sperimentazione clinica, poiché i produttori farmaceutici hanno un chiaro (e solitamente molto ampio) interesse finanziario nel raggiungere risultati positivi.
Sapere quali pazienti stanno assumendo il farmaco sperimentale può portare a buone motivazioni e anche a dubbi. I medici potrebbero avere un’influenza ben intenzionata sui risultati.
Se il trattamento attivo sembra produrre cattivi effetti collaterali, ad esempio, i medici possono proteggere alcuni tipi di pazienti dal farmaco. Trattare i soggetti nella prova in modo diverso in questo modo riduce l’integrità di confronti simili a quelli e dà risultati falsi.
In sintesi, la randomizzazione in uno studio clinico aiuta a rimuovere i pregiudizi e ad assicurare che i due gruppi da confrontare siano veramente simili e che – per quanto possibile – l’unica differenza che potrebbe influenzare l’esito nella loro malattia sia se essi siano o meno ricevere il nuovo farmaco
Prove a doppio e singolo cieco
Oltre alla randomizzazione, uno studio clinico di alta qualità è in genere in doppio cieco o in singolo cieco laddove il doppio accecamento non è possibile. Ciò significa che i pazienti non sanno se stanno ricevendo il trattamento attivo o un placebo (in singolo cieco), o che i pazienti e i medici che trattano e valutano quei pazienti non sono a conoscenza di chi è nel gruppo di trattamento attivo (in doppio cieco) .
Questo tipo di “accecamento” aiuta a prevenire che i risultati siano distorti dai pazienti che si sentono meglio semplicemente perché sanno di ricevere un trattamento attivo (o, al contrario, che non riferiscono di sentirsi meglio perché sanno di ricevere un placebo o un trattamento fasullo). Analogamente, uno studio in doppio cieco riduce il potenziale di un effetto del trattamento nei pazienti e riduce il rischio che i medici oi ricercatori riportino maggiori effetti nel gruppo di trattamento o effetti minori nel gruppo di controllo.
In alcuni casi, è difficile accecare pazienti e / o ricercatori a chi si trova nei gruppi di trattamento e controllo. Ad esempio, la ricerca sull’agopuntura può essere difficile da eseguire in doppio cieco poiché i professionisti sono intrinsecamente consapevoli di somministrare una finzione o un trattamento attivo. In tali casi, una sperimentazione può essere a singolo cieco (cioè i pazienti non sanno se stanno ricevendo un trattamento attivo o fasullo), ma possono usare un professionista indipendente di terze parti per valutare i pazienti senza sapere se hanno ricevuto il trattamento attivo o fasullo.
Fatti veloci su studi controllati randomizzati
Ecco alcuni punti chiave sugli RCT. Maggiori dettagli e informazioni di supporto sono nel corpo di questo articolo.
- Gli studi clinici controllati randomizzati sono il gold standard dei test clinici applicati a nuovi interventi medici.
- Gli RCT sono solitamente richiesti nei programmi di test farmaceutici prima che i regolatori consentano la vendita di nuovi farmaci.
- La randomizzazione significa che la pura casualità viene usata per decidere chi riceve il nuovo trattamento e chi entra nel gruppo di confronto dello studio.
- La randomizzazione viene eseguita in modo tale che il “bias di selezione” venga rimosso al momento dell’assegnazione del trattamento, rendendo più affidabili i risultati del confronto.
- Gli RCT sono “controllati” in modo che gli investigatori possano ragionevolmente aspettarsi che gli effetti sulla salute siano il risultato del trattamento farmacologico, osservando gli effetti nel gruppo di riferimento che non ha ricevuto il nuovo farmaco.
- I placebo possono essere usati per il gruppo di controllo – trattamenti fittizi che hanno lo stesso aspetto del trattamento sperimentale ma non contengono nulla.
- Non è sempre etico o pratico dare un placebo, ad esempio quando ciò significherebbe negare il trattamento a persone che hanno una malattia potenzialmente letale o grave.
- Un trattamento standard già stabilito contro la malattia può essere utilizzato nel gruppo di controllo per il confronto.
Perché gli studi clinici sono ‘controllati’?
Lo scopo di un gruppo di controllo in uno studio controllato randomizzato è quello di contribuire a ridurre la probabilità che eventuali benefici (e rischi) identificati durante il processo possano essere attribuiti a fattori diversi dal farmaco stesso.
Se non vi è alcun controllo – nessun riferimento o gruppo di confronto – nessun miglioramento nella salute o altro risultato non può essere attribuito al farmaco o al trattamento.
Potrebbero esserci altri fattori riguardo al fatto di essere nella sperimentazione clinica che potrebbero spiegare i risultati, e senza confrontare ciò che accade in pazienti simili che partecipano in condizioni simili – ma senza ottenere il nuovo farmaco – non esiste una misura adeguata di eventuali cambiamenti di salute che potrebbero essere osservato.
Questo valore di assumere un gruppo di controllo viene prodotto solo se la prova è sufficientemente grande. Deve avere abbastanza persone che partecipano per garantire che le differenze di caso e i casi insoliti non abbiano un grande effetto sui risultati.
Un gruppo di controllo è in genere costituito da persone che sono abbinate per età, sesso ed etnia, insieme a qualsiasi altro fattore che possa influenzare l’effetto di un farmaco o di un trattamento, come il peso, lo stato di fumatore o le comorbidità.
Il gruppo di controllo può ricevere un placebo – un trattamento fittizio che sembra esattamente uguale al farmaco in esame, ma che in realtà non contiene l’agente attivo – o può ricevere un trattamento standard senza il trattamento aggiuntivo sotto esame.
In alcuni casi, tipicamente quelli che studiano i benefici di un intervento in individui sani, il gruppo di controllo non può ricevere alcun trattamento e deve semplicemente essere composto da individui simili a quelli che ricevono un integratore o terapia.
La qualità del gruppo di controllo è importante, in termini di quanto i suoi partecipanti corrispondano a quelli del gruppo attivo. Ad esempio, la randomizzazione (spiegata sopra) aiuta a garantire che non vi siano pregiudizi che influenzano la selezione delle persone nel gruppo di controllo.
Gli studi clinici di buona qualità pubblicheranno le misurazioni di riferimento sia per il trattamento che per i bracci di controllo dello studio, consentendo un confronto diretto.
Confronto con trattamento standard
Molti studi che studiano nuovi farmaci o trattamenti per una malattia sono progettati in modo tale che il gruppo di controllo riceva un trattamento (standard) stabilito per quella malattia. Lo scopo di questo tipo di controllo è scoprire se vi è un vantaggio comparativo dal nuovo farmaco rispetto al trattamento standard. Anche se il nuovo farmaco sembra avere un effetto benefico, il trattamento stabilito può essere ancora più sicuro ed efficace.
Le sperimentazioni farmacologiche comparative sono importanti al di là del processo di sviluppo farmaceutico in quanto possono aiutare a guidare le decisioni sull’assegnazione delle risorse sanitarie.
Ad esempio, i responsabili delle politiche sanitarie di tutto il mondo sono particolarmente interessati a come un nuovo farmaco vada contro le opzioni di trattamento esistenti, tenendo conto dell’economicità, degli effetti sulla qualità della vita e di altri fattori che si aggiungono al beneficio e al costo complessivo per la società , così come alle persone.
I responsabili politici devono inoltre tenere conto della mancanza di diversità nelle sperimentazioni cliniche quando prendono decisioni in merito alle linee guida e ai finanziamenti sanitari. Storicamente, gli studi clinici sono stati condotti in genere utilizzando pazienti maschi bianchi, ottenendo l’approvazione di una serie di farmaci e interventi che sono stati successivamente considerati meno efficaci o più rischiosi in un altro gruppo demografico.
La ricerca in animali non umani o in una parte limitata della popolazione è, nella maggior parte dei casi, insufficiente per raccomandare l’uso diffuso di un farmaco o di un trattamento per la popolazione generale. In effetti, l’approvazione di alcuni farmaci basati sulla ricerca sugli animali ha portato a danni significativi alla salute umana in quanto gli animali non umani sono generalmente un modello inadeguato per la risposta umana a un farmaco oa un trattamento.
Uso improprio o non etico di trattamenti fittizi in RCT
Il rigoroso disegno sperimentale scientifico non è sempre pratico. Può essere difficile ottenere un vero placebo, mascherare completamente il manichino. E in alcuni casi, non è etico dare un trattamento fittizio.
Il desiderio di uno studio controllato randomizzato può essere vanificato dai seguenti esempi di limitazioni pratiche:
- Trattamenti che sono più invasivi – per esempio dispositivi o interventi chirurgici – potrebbero essere impossibili da mettere a punto realisticamente nel gruppo di confronto
- Ci possono essere troppe poche persone con una determinata malattia disponibili per le indagini sia nei gruppi di trattamento che in quelli non trattati
- Il reclutamento di pazienti in una particolare prova può essere troppo difficile.
Uno studio controllato con placebo è spesso semplicemente una prospettiva ingiusta per i partecipanti. Ad esempio, un placebo non può essere somministrato per il confronto in caso di malattie gravi o limitanti la vita se ciò significherebbe negare cure usuali.
In questo caso, al gruppo di confronto verrà invece somministrato un trattamento già disponibile, in modo che i pazienti non sacrificassero le cure standard per il trattamento fittizio.
Se nessun trattamento esistente è disponibile, può essere utilizzato un altro disegno di prova. Le decisioni sulla correttezza dei progetti di prova sui partecipanti sono prese da commissioni indipendenti di revisione etica. Una sperimentazione clinica non può andare avanti senza questa approvazione etica.
