I ricercatori hanno scoperto il meccanismo molecolare alla base della decisione dell’HIV di rimanere in uno stato attivo o dormiente. Questo potrebbe portare a nuove terapie che funzionano mantenendo il virus in uno stato permanentemente dormiente.
Lo studio, guidato da un team degli Istituti Gladstone di San Francisco, in California, è stato pubblicato recentemente su una rivista scientifica di rilievo.
I risultati possono anche spiegare le decisioni sul destino cellulare che si manifestano in vari contesti biologici, come nel caso delle cellule staminali, che devono decidere se rimanere cellule staminali o differenziarsi in cellule specializzate, come quelle cerebrali o cardiache, durante il loro processo di divisione.
L’autore senior dello studio, il professor Leor S. Weinberger, direttore del Center for Cell Circuitry presso gli Istituti Gladstone, paragona il processo a come «proteggiamo le nostre scommesse» quando facciamo scelte riguardo agli investimenti finanziari.
Per «proteggere dalla volatilità del mercato», possiamo optare per allocare alcuni fondi in titoli ad alto rischio con potenziali rendimenti elevati, mentre il resto è investito in opzioni a basso rischio e a rendimento moderato.
«Allo stesso modo», spiega, «l’HIV copre le sue basi in un ambiente instabile generando infezioni sia attive che dormienti».
HIV e Serbatoio Latente
Una volta entrato nel corpo umano, l’HIV inserisce il suo materiale genetico nel DNA delle cellule immunitarie ospiti. Questo processo consente all’HIV di sfruttare le macchine cellulari per produrre copie del virus.
Tuttavia, alcune cellule immunitarie infette da HIV possono entrare in uno stato dormiente o latente, evitando così la produzione di nuovi virus. L’HIV può rimanere nascosto in questo «serbatoio latente» per periodi prolungati.
Attualmente, i trattamenti per l’HIV si sono dimostrati altamente efficaci nel ridurre la carica virale attiva nel corpo. Tuttavia, non sono altrettanto efficaci nel contrastare l’HIV dormiente, che può riattivarsi non appena il trattamento viene interrotto. Questa è una delle principali ragioni per cui non abbiamo ancora una cura definitiva per l’HIV.
Nei lavori precedenti, il professor Weinberger e i suoi colleghi hanno dimostrato che la latenza dell’HIV non è un semplice caso fortuito, ma una strategia di sopravvivenza ben congegnata.
Questa strategia risulta evolutivamente vantaggiosa per il virus: nei siti in cui l’HIV entra per la prima volta nel corpo, ci sono poche cellule immunitarie a difesa. Se l’HIV uccidesse tutte queste cellule rimanendo completamente attivo, non ci sarebbero più opportunità per proseguire l’infezione.
L’HIV e il ‘Rumore di Espressione Genica’
Inserendo alcune delle cellule infette in uno stato latente, l’HIV garantisce che l’attivazione possa avvenire quando tali cellule sono trasportate nei tessuti in cui si trovano molte più cellule bersaglio, aumentando così le probabilità di sopravvivenza e di infezione continua.
Il team di ricerca ha scoperto che l’HIV è in grado di generare uno stato attivo o dormiente sfruttando un fenomeno naturale all’interno delle cellule noto come «fluttuazioni casuali nell’espressione genica».
Queste fluttuazioni, spesso definite anche «rumore», possono portare due cellule con identico patrimonio genetico a produrre quantità diverse della stessa proteina. Questa differenza può influenzare notevolmente la «funzione e il destino» delle cellule.
L’HIV esprime i suoi geni all’interno della cellula ospite attraverso un meccanismo chiamato «splicing alternativo», che consente al virus di segmentare il proprio materiale genetico e assemblarlo in varie configurazioni.
Splicing Genetico Inefficiente
Nel loro studio, i ricercatori hanno analizzato singole cellule infette da HIV. Hanno scoperto che il virus utilizza una forma di splicing per controllare il «rumore» casuale e decidere il destino della cellula ospite: attiva o dormiente.
«Abbiamo trovato», afferma il coautore dello studio, Dr. Maike Hansen, ricercatore nel gruppo del Professor Weinberger, «che l’HIV utilizza una forma particolarmente inefficiente di splicing per controllare il rumore».
«Sorprendentemente, se funzionasse in modo efficiente,» continua, «questo meccanismo produrrebbe un virus molto meno attivo, ma, apparentemente sprecando energia attraverso un processo inefficiente, l’HIV riesce a controllare meglio la sua decisione di rimanere attivo».
Con l’ausilio di strumenti di modellazione, genetica e imaging, il team è riuscito a identificare, per la prima volta, la fase del ciclo vitale dell’HIV in cui avviene lo splicing.
Hanno scoperto che lo splicing inefficiente non si verifica durante la trascrizione, come si pensava in precedenza, ma successivamente.
La trascrizione è il processo attraverso il quale le istruzioni contenute nel DNA vengono copiate nell’RNA per indicare alle macchine cellulari come agire o quali proteine produrre.
Il team conclude che un processo di splicing inefficiente è cruciale per la sopravvivenza del virus e che migliorarne l’efficienza potrebbe rappresentare una strategia per sconfiggerlo mantenendolo in uno stato latente.
«Il circuito di splicing potrebbe offrirci l’opportunità di attaccare terapeuticamente il virus in modo innovativo», afferma il professor Leor S. Weinberger.
Prospettive Future
Le scoperte recenti hanno importanti implicazioni per il futuro della ricerca sull’HIV. Con l’avanzare delle tecnologie di editing genetico e il miglioramento delle nostre comprensioni sui meccanismi virali, ci troviamo in una posizione privilegiata per sviluppare terapie innovative. Studi recenti hanno dimostrato che combinazioni di farmaci possono non solo ridurre la carica virale, ma anche prevenire la riattivazione dell’HIV dormiente. Inoltre, l’approccio di targeting del circuito di splicing potrebbe rappresentare un nuovo paradigma nella lotta contro questo virus, aprendo la strada a strategie terapeutiche mai esplorate prima.
