I ricercatori hanno ristretto le condizioni nel carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in cui il trattamento con la terapia biologica mirata Erbitux (cetuximab) ha più probabilità di successo. I risultati di due studi presentati questo mese al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) a Stoccolma, in Svezia, hanno mostrato che i pazienti con una specifica ma comune composizione genetica nei loro tumori e la cui diffusione del cancro era confinata al fegato, hanno una probabilità superiore al 75% di passare alla chirurgia potenzialmente curativa. Se i tumori secondari si restringono sufficientemente con la terapia, possono essere rimossi chirurgicamente; e quando un chirurgo è in grado di rimuovere tutte le tracce di tumori – non è affatto un’impresa facile da realizzare – i pazienti sono tecnicamente guariti e continuano a vivere molti anni. Gli oncologi usano il termine «cura», riservandosi di sapere che i tumori possono a volte ricorrere anni dopo, ma storicamente, almeno un paziente su cinque che ha avuto tutto il tumore rimosso è ancora vivo dopo 10 anni.
I tumori del colon-retto che esprimono il gene KRAS in uno stato naturale o di tipo selvatico hanno mostrato un’alta risposta a Erbitux e chemioterapia nei due studi all’ESMO, ma una risposta inferiore alla sola chemioterapia. I pazienti con tumori con una versione mutata del gene KRAS non hanno tratto alcun beneficio dall’aggiunta di Erbitux al loro regime di chemioterapia.
Negli ultimi anni, gli scienziati hanno scoperto che i geni KRAS influenzano una proteina che svolge un ruolo cruciale nella crescita e nella proliferazione delle cellule tumorali. Il gene KRAS wild-type è attivato da fattori di crescita che si legano al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sulla superficie delle cellule tumorali. Quando inibitori di EGFR come Erbitux bloccano i recettori, l’attività del gene KRAS di tipo selvaggio viene disattivata. Tuttavia, i geni KRAS mutanti rimangono persistentemente attivati e quindi non possono essere «disattivati» dagli inibitori di EGFR. Di conseguenza, continuano a stimolare la crescita del cancro, indipendentemente dalla necessità dell’EGFR per regolare la loro attività. I tumori con geni KRAS mutanti potrebbero non rispondere a Erbitux, ma sono ancora recettivi alla chemioterapia, e sono in corso studi per sviluppare farmaci che migliorino l’efficacia della chemioterapia per questi tipi di tumore.
Risultati Chiari dallo Studio CRYSTAL
Nuovi dati sono stati presentati all’ESMO dal grande studio randomizzato di fase III CRYSTAL, in cui la terapia di prima linea con Erbitux e il regime chemioterapico FOLFIRI è stata confrontata con FOLFIRI da sola in 1198 pazienti con mCRC. Inizialmente, il processo non ha tenuto conto del fatto che i tumori dei pazienti avessero geni KRAS wild-type o mutanti. Ora, i ricercatori hanno analizzato nuovamente i campioni tumorali e hanno scoperto che circa due terzi avevano geni KRAS di tipo selvaggio, mentre un terzo era mutante. Confrontando i risultati del trattamento dei pazienti con KRAS wild-type rispetto a quelli con KRAS mutante, sono stati in grado di valutare l’importanza del fattore KRAS.
I pazienti con il gene KRAS wild-type, che avevano ricevuto Erbitux in aggiunta alla chemioterapia, hanno mostrato una risposta significativamente migliore, erano meno propensi a vedere il loro cancro peggiorare e spesso erano in grado di sottoporsi a una completa rimozione chirurgica delle metastasi rispetto a quelli che non avevano ricevuto il farmaco. Come gruppo, vivevano più a lungo rispetto a coloro che non aggiungevano Erbitux alla chemioterapia. D’altra parte, i pazienti con il gene mutante KRAS hanno avuto risultati inferiori, indipendentemente dal fatto che avessero ricevuto Erbitux con la chemioterapia o meno.
Nello studio CRYSTAL, 540 (45%) dei 1198 partecipanti avevano campioni di tessuto tumorale che potevano essere valutati per lo stato di KRAS. Di questi, due terzi (346, pari al 65%) avevano geni KRAS wild-type e un terzo (35%) KRAS mutante. Tra i pazienti con il gene KRAS mutante, il 40% ha mostrato una risposta al trattamento chemioterapico con FOLFIRI, con una riduzione dei tumori, ma l’aggiunta di Erbitux non ha migliorato il tasso di risposta. Al contrario, il 59% dei pazienti con KRAS wild-type ha risposto positivamente a Erbitux e FOLFIRI, rispetto al 43% di quelli che hanno ricevuto solo FOLFIRI. Più impressionante, tra i pazienti con KRAS wild-type e tumori confinati nel fegato, il 77% ha risposto a Erbitux e FOLFIRI, rispetto al 50% che ha risposto a FOLFIRI da solo. Il ricercatore capo Eric Van Cutsem dell’ospedale universitario Gasthuisberg, Leuven, in Belgio, ha affermato: «Si tratta di una risposta molto alta ed è potenzialmente importante perché significa che 3 persone su 4 potrebbero essere in grado di ridurre sufficientemente i tumori affinché possano essere asportati chirurgicamente e per alcuni questo può portare alla cura.»
Un anno dopo, il 43% dei pazienti con il gene KRAS wild-type aveva tenuto sotto controllo la malattia utilizzando il trattamento combinato, rispetto al 25% con la sola chemioterapia. I dati di sopravvivenza complessivi dallo studio CRYSTAL hanno mostrato che più della metà dei pazienti (51%) con KRAS wild-type erano ancora vivi dopo due anni se ricevevano Erbitux e chemioterapia, rispetto al 41% di quelli che ricevevano solo chemioterapia. La sopravvivenza globale mediana nei pazienti con KRAS wild-type è stata di 24,9 mesi per il gruppo Erbitux e chemioterapia, ma solo 21 mesi per i pazienti sottoposti a chemioterapia da sola. Al momento di questa analisi, alcuni pazienti nel gruppo trattato con chemioterapia avevano ricevuto Erbitux dopo che la loro malattia era peggiorata, il che avrebbe probabilmente migliorato il loro tempo di sopravvivenza. La sopravvivenza mediana complessiva dei pazienti con il gene mutante KRAS era inferiore a 18 mesi, indipendentemente dal fatto che avessero ricevuto Erbitux o meno.
Il CELIM e la Focalizzazione sulle Metastasi Epatiche
Il secondo studio all’ESMO è stato CELIM, uno studio di fase II su 111 pazienti con mCRC che presentavano tumori del fegato secondari di grandi dimensioni o cinque o più tumori epatici inizialmente non operabili. In questo studio, tutti i pazienti hanno ricevuto Erbitux di prima linea, ma sono stati randomizzati a ricevere uno dei due diversi regimi chemioterapici in aggiunta – FOLFOX6 o FOLFIRI – entrambi risultati molto efficaci, secondo gli investigatori. Quando i tumori di questi pazienti sono stati analizzati per lo stato del gene KRAS, è stato riscontrato che il 70% aveva il KRAS wild-type.
I risultati intermedi di CELIM sono stati presentati all’ESMO dal ricercatore capo Dr. Gunnar Folprecht dell’Ospedale universitario Carl Gustav Carus, Dresda, Germania. Complessivamente, il 75% dei pazienti ha risposto al trattamento e il 42% ha ridotto i tumori in misura sufficiente per subire un intervento chirurgico. Tra questi, il 35% non ha avuto alcun tumore residuo. «I risultati particolarmente interessanti di questo studio sono stati i tassi di risposta molto alti, il buon risultato in termini di resecabilità e il breve tempo necessario prima che i pazienti fossero in grado di subire un intervento chirurgico», ha commentato. I pazienti avevano solo 8 cicli di terapia prima di essere sottoposti a valutazione chirurgica. Se i loro tumori non si fossero ridotti a sufficienza, avrebbero continuato il trattamento. Ma la maggior parte dei pazienti ha avuto bisogno di solo 8 cicli di trattamento prima di essere pronti per l’intervento, e il tempo consueto per il funzionamento era di soli cinque mesi, ha osservato.
«Credo che questi dati, insieme ai dati CRYSTAL, dimostrino che Erbitux e una chemioterapia standard offrono probabilmente l’opzione migliore per l’mCRC dove i tumori mostrano il KRAS wild-type», ha concluso.
La crescente evidenza sull’impatto del tipo di gene KRAS sul successo di Erbitux – dimostrato anche in altri studi quest’anno come OPUS e EVEREST – sta portando sempre più a un consenso tra gli oncologi che tutti i pazienti siano considerati per il trattamento con farmaci anti-EGFR come Erbitux. Prima di iniziare il trattamento, è fondamentale testare se hanno il gene KRAS wild-type o mutante. Se viene rilevato il gene mutante KRAS, si ritiene che non ci sia alcun punto nell’utilizzo di questi farmaci, che sono costosi. Sebbene i pazienti tollerino bene l’Erbitux, esso produce un’eruzione cutanea e può causare diarrea in alcuni casi. In alcuni paesi europei, il rimborso per il trattamento con Erbitux è ora limitato all’uso in pazienti con KRAS wild-type. I test diagnostici per KRAS stanno diventando ampiamente disponibili in Europa, secondo il professor Van Cutsem, che ritiene che la maggior parte degli oncologi dovrebbe avere accesso a loro prima della fine dell’anno. «Stiamo davvero entrando in un’era di medicina personalizzata nella terapia del cancro in cui il trattamento è personalizzato per l’individuo», ha aggiunto.
Nel frattempo, la ricerca continua per altri biomarcatori tumorali per prevedere ancora più accuratamente quale impatto può avere un trattamento. Questo sta accadendo non solo nell’mCRC, ma anche in cancri di altri siti, per aiutare a identificare quali trattamenti funzionano meglio per particolari tipi di tumore. Ottenere il trattamento giusto il prima possibile darà ai malati di cancro la migliore possibilità di sconfiggere la loro malattia.
Scritto da Olwen Glynn Owen
glynnowen (at) macline.co.uk
