I ricercatori hanno ristretto le condizioni nel carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in cui il trattamento con la terapia biologica mirata Erbitux (cetuximab) ha più probabilità di successo. I risultati di due studi presentati questo mese al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) a Stoccolma, in Svezia, hanno mostrato che i pazienti con una specifica ma comune composizione genetica nei loro tumori e la cui diffusione del cancro erano confinati al fegato, avere una probabilità superiore al 75% di passare alla chirurgia potenzialmente curativa. Se i tumori secondari si restringono sufficientemente con la terapia, possono essere rimossi chirurgicamente; e quando un chirurgo è in grado di rimuovere tutte le tracce di tumori – non è affatto un’impresa facile da realizzare – i pazienti sono tecnicamente guariti e continuano a vivere molti anni. Gli oncologi usano il termine “cura” riservandosi di sapere che i tumori possono a volte ricorrere anni dopo, ma storicamente, almeno un paziente su cinque che ha avuto tutto il tumore rimosso è ancora vivo dopo 10 anni.
I tumori del colon-retto che esprimono il gene KRAS in uno stato naturale o di tipo selvatico hanno mostrato un’alta risposta a Erbitux e chemioterapia nei due studi all’ESMO, ma una risposta inferiore alla sola chemioterapia. I pazienti con tumori con una versione mutata del gene KRAS non hanno tratto alcun beneficio aggiuntivo dall’aggiunta di Erbitux al loro regime di chemioterapia.
Negli ultimi anni, gli scienziati hanno scoperto che i geni KRAS influenzano una proteina che svolge un ruolo nella crescita e nella proliferazione delle cellule tumorali. Il gene KRAS wild-type è attivato da fattori di crescita che si legano al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sulla superficie delle cellule tumorali. Quando inibitori di EGFR come Erbitux bloccano i recettori, l’attività del gene KRAS di tipo selvaggio viene disattivata. Ma i geni KRAS mutanti sono persistentemente in una forma attivata e quindi non possono essere “disattivati” dagli inibitori di EGFR. Di conseguenza, continuano a stimolare la crescita del cancro, indipendentemente dal fatto che non hanno bisogno dell’EGFR per dettare la loro attività. I tumori con geni KRAS mutanti potrebbero non rispondere a Erbitux ma sono ancora recettivi alla chemioterapia e sono in corso studi per lo sviluppo di farmaci che aumenteranno l’efficacia della chemioterapia per questi tipi di tumore.
CRYSTAL risultati chiari
Nuovi dati sono stati presentati all’ESMO dal grande studio randomizzato di fase III CRYSTAL in cui la terapia di prima linea con Erbitux e FOLFIRI chemioterapia è stata confrontata con FOLFIRI da sola in 1198 pazienti con mCRC. Il processo inizialmente non ha tenuto conto del fatto che i tumori dei pazienti avessero o geni KRAS wild-type o mutanti. Ora i ricercatori sono tornati ad analizzare i campioni tumorali e sono stati in grado di vedere che circa due terzi avevano geni KRAS di tipo selvaggio e un terzo mutante. Confrontando i risultati del trattamento dei pazienti con KRAS wild-type rispetto a quelli con KRAS mutante, sono stati in grado di valutare quanto sia importante il fattore KRAS.
Quelli con il gene KRAS wild-type, che avevano ricevuto Erbitux addizionale con la loro chemioterapia, erano più propensi a rispondere bene, erano meno propensi a vedere il loro cancro peggiorare e erano più spesso in grado di sottoporsi a una completa rimozione chirurgica delle metastasi rispetto alle persone che non ha ricevuto il farmaco Come gruppo vivevano più a lungo di persone che non aggiungevano Erbitux alla chemioterapia. Le persone con il gene mutante KRAS hanno fatto meno bene indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto Erbitux con la chemioterapia o meno.
Nello studio CRYSTAL, 540 (45%) delle 1198 persone partecipanti partecipanti avevano campioni di tessuto tumorale che potevano essere valutati per lo stato di KRAS. Due terzi di questi, 346 (65%), avevano geni wild-type KRAS e un terzo (35%), KRAS mutante. Dei pazienti con il gene KRAS mutante il 40% ha risposto al trattamento chemioterapico con FOLFIRI, cioè i loro tumori si sono ridotti, ma l’aggiunta di Erbitux non ha aumentato il tasso di risposta. Dei pazienti con KRAS wild-type, tuttavia, il 59% ha risposto a Erbitux e FOLFIRI complessivamente rispetto al 43% che ha ricevuto FOLFIRI da solo. Più impressionante, di quelli con KRAS wild-type e tumori confinati nel fegato, il 77% ha avuto una risposta a Erbitux e FOLFIRI, rispetto al 50% che ha risposto a FOLFIRI da solo. Il ricercatore capo Eric Van Cutsem dell’ospedale universitario Gasthuisberg, Leuven, in Belgio, ha dichiarato: “Si tratta di una risposta molto alta ed è potenzialmente importante perché significa che 3 persone su 4 potrebbero essere in grado di ridurre sufficientemente i tumori affinché possano essere asportate chirurgicamente rimosso) e per alcuni questo può portare alla cura. ”
Ad un anno il 43% dei pazienti con il gene KRAS wild-type aveva tenuto sotto controllo la malattia utilizzando il trattamento combinato rispetto al 25% con la sola chemioterapia. Dati di sopravvivenza complessivi dallo studio CRYSTAL hanno mostrato che più della metà dei pazienti (51%) con KRAS wild-type erano ancora vivi dopo due anni se ricevevano Erbitux e chemioterapia rispetto al 41% di quelli che ricevevano la sola chemioterapia. La sopravvivenza globale mediana nei pazienti con KRAS wild-type è stata di 24,9 mesi per il gruppo Erbitux e chemioterapia, ma solo per 21 mesi per i pazienti sottoposti a chemioterapia da sola. Nel momento in cui è stata effettuata questa analisi, alcuni pazienti nel gruppo trattato con chemioterapia avevano ricevuto Erbitux dopo che la loro malattia era peggiorata. Ciò avrebbe probabilmente migliorato il loro tempo di sopravvivenza. La sopravvivenza mediana complessiva dei pazienti con il gene mutante KRAS era inferiore a 18 mesi indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto Erbitux o meno.
Il CELIM si è concentrato sulle metastasi epatiche
Il secondo studio all’ESMO è stato CELIM, uno studio di fase II su 111 pazienti con mCRC che presentavano tumori del fegato secondari di grandi dimensioni o cinque o più tumori epatici inizialmente non operabili. In questo studio tutti i pazienti hanno ricevuto Erbitux di prima linea, ma sono stati randomizzati a ricevere uno dei due diversi regimi chemioterapici in aggiunta – FOLFOX6 o FOLFIRI – entrambi sono risultati molto efficaci, secondo gli investigatori. Quando i tumori di questi pazienti sono stati analizzati per lo stato del gene KRAS, è stato riscontrato che il 70% aveva il KRAS wild-type.
I risultati intermedi di CELIM sono stati presentati all’ESMO dal ricercatore capo Dr Gunnar Folprecht dell’Ospedale universitario Carl Gustav Carus, Dresda, Germania. Complessivamente, il 75% dei pazienti ha risposto al trattamento e il 42% ha ridotto i tumori in misura sufficiente a subire un intervento chirurgico, ha riferito. Di questi il 35% non ha avuto alcun tumore residuo. Nei pazienti con KRAS wild-type, il 79% ha risposto al trattamento, il 43% era in grado di sottoporsi ad intervento chirurgico e il 34% aveva rimosso tutte le tracce di cancro. “I risultati particolarmente interessanti di questo studio sono stati i tassi di risposta molto alti, il buon risultato in termini di resecabilità e il breve tempo necessario prima che i pazienti fossero in grado di subire un intervento chirurgico”, ha commentato. I pazienti avevano solo 8 cicli di terapia prima di essere sottoposti a valutazione chirurgica. Se i loro tumori non si fossero ridotti a sufficienza, continuarono il trattamento. Ma la maggior parte dei pazienti ha avuto bisogno di solo 8 cicli di trattamento prima che fossero pronti per l’intervento e il tempo consueto per il funzionamento era di soli cinque mesi, ha osservato.
“Credo che questi dati, insieme ai dati CRYSTAL, dimostrino che Erbitux e una chemioterapia standard offrono probabilmente l’opzione migliore per l’mCRC dove i tumori mostrano il KRAS wild-type”, ha concluso.
La crescente evidenza sull’impatto del tipo di gene KRAS sul successo di Erbitux – dimostrato anche in altri studi quest’anno come OPUS e EVEREST – sta portando sempre più a un consenso tra gli oncologi che tutti i pazienti siano considerati per il trattamento con farmaci anti-EGFR come Erbitux deve essere prima testato per vedere se hanno o il gene KRAS wild-type o mutante. Se viene rilevato il gene mutante KRAS, ritengono che non vi sia alcun punto in questi farmaci, che sono costosi, essendo prescritti. Sebbene i pazienti tollerino bene l’Erbitux, esso produce un’eruzione cutanea e può causare diarrea in alcuni. In alcuni paesi europei, il rimborso per il trattamento con Erbitux è ora limitato all’uso in pazienti con KRAS wild-type. I test diagnostici per KRAS stanno diventando ampiamente disponibili in Europa, secondo il professor Van Cutsem, che ritiene che la maggior parte degli oncologi dovrebbe avere accesso a loro prima della fine dell’anno. “Stiamo davvero entrando in un’era di medicina personalizzata nella terapia del cancro in cui il trattamento è personalizzato per l’individuo”, ha aggiunto.
Nel frattempo, la ricerca continua per altri biomarcatori tumorali per prevedere ancora più accuratamente quale impatto può avere un trattamento. Questo sta accadendo non solo in mCRC ma in cancri in altri siti, per aiutare a identificare quali trattamenti funzionano meglio per particolari tipi di tumore. Ottenere il trattamento che è giusto per loro prima darà ai malati di cancro la migliore possibilità di sconfiggere la loro malattia.
hwww.erbitux-international.com
Scritto da Olwen Glynn Owen
glynnowen (at) macline.co.uk
