Utilizzando tecniche all’avanguardia, i ricercatori hanno studiato il meccanismo attraverso il quale funzionano gli antidepressivi comuni, fissando alla fine i recettori specifici responsabili della loro azione. I risultati potrebbero aprire la strada alla progettazione di antidepressivi migliorati e ad azione più rapida.
La depressione è caratterizzata da un persistente umore basso e sentimenti di disperazione, ed è uno dei disturbi mentali più comuni negli Stati Uniti. Nel 2014, ci sono stati circa 15,7 milioni di adulti statunitensi che hanno avuto almeno un episodio depressivo maggiore, pari a circa il 6,7% degli adulti del paese.
I trattamenti per la depressione generalmente includono terapie comunicative in combinazione con i farmaci. La classe di farmaci più comunemente prescritti sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), e questi includono marchi come Prozac e Zoloft.
Gli SSRI possono aiutare alcune persone con depressione, ma non sono perfetti; non tutti rispondono bene a loro e gli effetti collaterali, tra cui nausea, insonnia, agitazione e disfunzione erettile, possono essere spiacevoli.
Inoltre, gli SSRI possono richiedere del tempo per dare il via; sebbene alcune persone possano avvertire qualche beneficio in poche ore o persino minuti, la maggior parte delle persone non sente l’effetto antidepressivo completo fino a quando non li assume per settimane o addirittura mesi.
Come funzionano gli SSRI?
Nel cervello, i messaggi vengono inviati tra i neuroni rilasciando i neurotrasmettitori in uno spazio tra le cellule, noto come sinapsi. La serotonina è uno di questi neurotrasmettitori. Viene rilasciata dal primo neurone e si lega ai recettori del secondo neurone.
Normalmente, una volta che la serotonina è stata rilasciata nella sinapsi e ha trasmesso il suo messaggio, la maggior parte viene riassorbita nella prima cellula nervosa per essere riutilizzata in un secondo momento. Gli SSRI prevengono il riassorbimento della serotonina. In questo modo, assicurano che la serotonina rimanga nella sinapsi per un periodo più lungo, esercitando un effetto più pronunciato.
Sebbene gli SSRI siano noti alla scienza medica dagli anni ’50, il loro meccanismo esatto non è ancora completamente compreso. Questo perché ci sono almeno 1.000 tipi di neuroni che possono essere influenzati da un’impennata di serotonina, e alcuni di questi neuroni possono essere eccitati, mentre altri potrebbero essere inibiti.
La risposta mista è dovuta al fatto che ci sono 14 sottotipi di recettori della serotonina in tutto il corpo, e ogni singolo nervo potrebbe avere un cocktail di tipi di recettori. Considerare quale sottotipo di recettore sta giocando il ruolo più significativo si è dimostrato difficile.
Il ruolo del giro dentato
Un gruppo di scienziati della Rockefeller University di New York City ha recentemente deciso di dare un’occhiata più da vicino all’azione degli SSRI su un particolare tipo di cellula nervosa. Il team era diretto da Lucian Medrihan e Yotam Sagi, entrambi ricercatori associati al Laboratorio di Neuroscienze Molecolari e Cellulari, e Paul Greengard, premio Nobel.
Le loro scoperte sono state recentemente pubblicate sulla rivista.
«Molti diversi tipi di sinapsi in tutto il cervello usano la serotonina come loro neurotrasmettitore. Un problema di maggiore importanza è stato quello di identificare dove nella miriade di neuroni gli antidepressivi iniziano la loro azione farmacologica».
Paul Greengard
Il team si è concentrato su un gruppo di cellule nel giro dentato (DG). Secondo gli autori, hanno scelto la DG perché il precedente lavoro ha stabilito che «il trattamento con SSRI promuove una varietà di adattamenti sinaptici, cellulari e di rete nella DG».
Nello specifico, il team ha studiato i neuroni esprimenti la colecistochinina (CCK) all’interno della DG. Questi neuroni erano interessanti perché sono fortemente influenzati dai sistemi di neurotrasmettitori associati a disturbi dell’umore, come la depressione.
Trovare il recettore giusto
Utilizzando una tecnica chiamata traslazione della purificazione dell’affinità dei ribosomi, il team è stato in grado di identificare i recettori della serotonina sulle cellule CCK. Sage ha spiegato: «Siamo stati in grado di dimostrare che un tipo di recettore, chiamato 5-HT2A, è importante per l’effetto a lungo termine degli SSRI, mentre l’altro, 5-HT1B, media l’inizio del loro effetto.»
Il passo successivo dello studio ha riguardato gli sforzi per simulare gli effetti degli SSRI manipolando i neuroni CCK nei topi. Hanno usato la chemogenetica per accendere o spegnere le cellule nervose e impiantato piccoli elettrodi all’interno del cervello del topo.
I risultati erano chiari. Quando i neuroni CCK sono stati inibiti, i percorsi importanti per la mediazione delle risposte SSRI si sono illuminati. In altre parole, gli scienziati hanno ricreato un effetto simile al Prozac senza usare il farmaco.
Per avvalorare questi risultati, il team ha utilizzato esperimenti comportamentali in una piscina e ha osservato i modelli di nuoto. Di nuovo, mettendo a tacere i neuroni CCK ha creato un comportamento simile a quello mostrato dai topi a cui erano stati dati gli SSRI: nuotavano più a lungo con maggiore vigore.
Secondo i ricercatori, comprendere l’importanza della DG e delle cellule specifiche coinvolte nel trattamento della depressione aiuterà a progettare antidepressivi più efficaci e ad azione più rapida con minori effetti collaterali.
Il lavoro è stato svolto utilizzando tecniche che sarebbero state impossibili solo 5 anni fa, e gli studi che seguiranno potrebbero migliorare ulteriormente la nostra comprensione.
Prospettive Future
Nel 2024, la ricerca sugli antidepressivi continua a progredire in modo significativo. Nuovi studi hanno evidenziato l’importanza di approcci personalizzati, che considerano non solo i recettori della serotonina, ma anche altri neurotrasmettitori come la dopamina e la noradrenalina. Questi approcci potrebbero condurre a terapie più mirate e con minori effetti collaterali.
Inoltre, l’uso delle tecnologie di imaging cerebrale sta permettendo ai ricercatori di osservare in tempo reale come gli antidepressivi influenzano le reti neurali, aprendo la strada a una comprensione più profonda del loro funzionamento. Rimanere aggiornati sulle scoperte più recenti è cruciale per i professionisti della salute mentale e per coloro che cercano aiuto per la depressione.
In sintesi, il futuro degli antidepressivi sembra promettente, con la possibilità di sviluppare trattamenti più rapidi ed efficaci, capaci di migliorare la qualità della vita di milioni di persone.
