Utilizzando tecniche all’avanguardia, i ricercatori hanno studiato il meccanismo attraverso il quale funzionano gli antidepressivi comuni, alla fine fissando i recettori specifici responsabili della loro azione. I risultati potrebbero aprire la strada alla progettazione di antidepressivi migliorati e ad azione più rapida.
La depressione è caratterizzata da persistente umore basso e sentimenti di disperazione, ed è uno dei disturbi mentali più comuni negli Stati Uniti. Nel 2014, ci sono stati circa 15,7 milioni di adulti statunitensi che hanno avuto almeno un episodio depressivo maggiore, pari a circa il 6,7% degli adulti del paese.
I trattamenti per la depressione generalmente includono terapie comunicative in combinazione con i farmaci. La classe di farmaci più comunemente prescritti sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), e questi includono marchi come Prozac e Zoloft.
Gli SSRI possono aiutare alcune persone con depressione, ma non sono perfette; non tutti rispondono bene a loro e gli effetti collaterali tra cui nausea, insonnia, agitazione e disfunzione erettile possono essere spiacevoli.
Inoltre, gli SSRI possono richiedere del tempo per dare il via; anche se alcune persone potrebbero provare qualche beneficio in poche ore o persino minuti, la maggior parte delle persone non sente l’effetto antidepressivo completo fino a quando non le assume per settimane o addirittura mesi.
Come funzionano gli SSRI?
Nel cervello, i messaggi vengono inviati tra i neuroni rilasciando i neurotrasmettitori in uno spazio tra le cellule o la sinapsi. La serotonina è uno di questi neurotrasmettitori. Viene rilasciato dal primo neurone e si lega ai recettori del secondo neurone.
Normalmente, una volta che la serotonina è stata rilasciata nella sinapsi e trasmesso il suo messaggio, la maggior parte viene riassorbita nella prima cellula nervosa per essere riutilizzata in un secondo momento. Gli SSRI prevengono il riassorbimento della serotonina. In questo modo, assicurano che la serotonina si blocca nella sinapsi per un periodo più lungo, esercitando più di un effetto.
Sebbene gli SSRI siano noti alla scienza medica dagli anni ’50, il loro meccanismo esatto non è compreso. Questo perché ci sono almeno 1.000 tipi di neuroni che possono essere influenzati da un’impennata di serotonina, e alcuni di questi neuroni possono essere eccitati, mentre altri potrebbero essere inibiti.
La risposta mista è dovuta al fatto che ci sono 14 sottotipi di recettori della serotonina in tutto il corpo e ogni singolo nervo potrebbe avere un cocktail di tipi di recettori. Prendere in considerazione quale sottotipo di recettore sta giocando il ruolo più significativo si è dimostrato difficile.
Il ruolo del giro dentato
Un gruppo di scienziati della Rockefeller University di New York City, NY, ha recentemente deciso di dare un’occhiata più da vicino all’azione degli SSRI su un particolare tipo di cellula nervosa. Il team era diretto da Lucian Medrihan e Yotam Sagi, entrambi ricercatori associati al Laboratorio di Neuroscienze Molecolari e Cellulari, e Paul Greengard, premio Nobel.
Le loro scoperte sono state recentemente pubblicate sulla rivista.
“Molti diversi tipi di sinapsi in tutto il cervello usano la serotonina come loro neurotrasmettitore.Un problema di maggiore importanza è stato quello di identificare dove nella miriade di neuroni gli antidepressivi iniziano la loro azione farmacologica”.
Paul Greengard
Il team si è concentrato su un gruppo di cellule nel giro dentato (DG). Secondo gli autori, hanno scelto la DG perché il precedente lavoro ha stabilito che “il trattamento dell’SSRI promuove una varietà di adattamenti sinaptici, cellulari e di rete nella DG”.
Nello specifico, il team ha studiato i neuroni esprimenti la colecistochinina (CCK) all’interno della DG. Questi neuroni erano interessanti perché sono fortemente influenzati dai sistemi di neurotrasmettitori associati a disturbi dell’umore, come la depressione.
Trovare il recettore giusto
Utilizzando una tecnica chiamata traslazione della purificazione dell’affinità dei ribosomi, il team è stato in grado di identificare i recettori della serotonina sulle cellule CCK. Spiega Sage: “Siamo stati in grado di dimostrare che un tipo di recettore, chiamato 5-HT2A, è importante per l’effetto a lungo termine degli SSRI, mentre l’altro, 5-HT1B, media l’inizio del loro effetto.
Il passo successivo dello studio ha riguardato gli sforzi per simulare gli effetti degli SSRI manipolando i neuroni CCK nei topi. Hanno usato la chemogenetica per accendere o spegnere le cellule nervose e impiantato piccoli elettrodi all’interno del cervello del topo.
I risultati erano chiari. Quando i neuroni CCK sono stati inibiti, i percorsi importanti per la mediazione delle risposte SSRI si sono illuminati. In altre parole, gli scienziati hanno ricreato un effetto simile al Prozac senza usare il farmaco.
Per eseguire il backup di questi risultati, il team ha utilizzato esperimenti comportamentali in una piscina e ha osservato modelli di nuoto. Di nuovo, mettendo a tacere i neuroni CCK ha creato un comportamento simile a quello mostrato dai topi a cui erano stati dati gli SSRI: nuotavano più a lungo con maggiore vigore.
Secondo i ricercatori, capire l’importanza della DG e delle cellule specifiche importanti per il trattamento della depressione aiuterà a progettare antidepressivi più efficaci e ad azione più rapida con minori effetti collaterali.
Il lavoro è stato svolto utilizzando tecniche che sarebbero state impossibili solo 5 anni fa, e gli studi che seguono potrebbero migliorare ulteriormente la nostra comprensione.
