Il diabete di tipo 2 è in procinto di essere ridefinito come una malattia autoimmune piuttosto che solo un disturbo metabolico, ha detto l’autore di un nuovo studio pubblicato su Nature Medicine questa settimana, i cui risultati potrebbero portare a un nuovo trattamento del diabete mirato al sistema immunitario invece di cercando di controllare la glicemia.
Come parte dello studio, i ricercatori hanno dimostrato che un anticorpo chiamato anti-CD20, che mira e elimina le cellule B mature nel sistema immunitario, ha interrotto il diabete di tipo 2 sviluppando nei topi lab incline a sviluppare la malattia e ripristinato il livello di zucchero nel sangue in condizioni normali.
Anti-CD20, disponibile negli Stati Uniti con i nomi commerciali Rituxan e MabThera, è già approvato come trattamento per le malattie someautoimmuni e per i tumori del sangue nell’uomo, ma sono necessarie ulteriori ricerche per vedere se funzionerà contro il diabete inumano.
I ricercatori ritengono che la resistenza all’insulina, il segno distintivo del diabete di tipo 2 (a differenza del diabete di tipo 1 in cui sono le cellule che producono insulina vengono distrutte), è il risultato di cellule B e altre cellule immunitarie che attaccano i tessuti del corpo.
Il co-autrice Daniel Winer, ora patologo endocrino presso la University Health Network dell’Università di Toronto a Ontario, Canada, ha iniziato a lavorare come studioso postdottorato presso la Stanford University School of Medicine in California, USA. Ha detto alla stampa che:
“Siamo in procinto di ridefinire una delle malattie più comuni in America come una malattia autoimmune, piuttosto che una malattia puramente metabolica”.
“Questo lavoro cambierà il modo in cui la gente pensa all’obesità e probabilmente avrà un impatto sulla medicina per anni a venire quando i medici inizieranno a concentrarsi sui trattamenti immuno-modulanti per il diabete di tipo 2”, ha aggiunto.
La scoperta porta il diabete di tipo 2, finora considerato più una malattia metabolica, più vicino al diabete di tipo 1, in cui i sistemi immunitari attaccano e distruggono le cellule produttrici di insulina nel pancreas.
Il diabete di tipo 2 si verifica quando i tessuti del corpo diventano gradualmente sempre più resistenti all’insulina, l’ormone che mopola il glucosio alimentare e lo trasporta in cellule per convertirlo in energia.
Non sappiamo quale sia la causa per cui i tessuti diventano resistenti all’insulina nel diabete di tipo 2, ma sappiamo che è legato all’obesità e spesso alle famiglie.
Co-primi autori dello studio insieme a Daniel Winer sono il fratello gemello Shawn Winer, dell’Ospedale per bambini malati all’Università di Toronto e il socio di ricerca Stanford Lei Shen. L’autore senior è EdgarEngleman, professore di patologia di Stanford, che è anche direttore dello Stanford’s Blood Center.
Alcuni anni fa, Daniel e Shawn Winer hanno iniziato a pensare che le cellule immunitarie, incluse le cellule T (coinvolte principalmente nelle risposte immunitarie mediate dalle cellule) e le cellule B (coinvolte principalmente nelle risposte anticorpali), possono causare infiammazione nel tessuto adiposo che circonda e protegge gli organi interni .
Nutrire i topi con una dieta ricca di grassi e ipercalorici porta a questo tipo di infiammazione, a causa del fatto che le cellule di grasso crescono più velocemente del sangue (una cosa simile accade negli esseri umani con diabete di tipo 2). Così le cellule grasse cominciano a morire, spargendo il loro contenuto, che il sistema immunitario pulisce le cellule, i macrofagi, arrivano e assorbono.
Engleman ha detto:
“Questa reazione immunitaria provoca il caos nel tessuto adiposo.”
Studiando la reazione più da vicino, i ricercatori hanno scoperto che coinvolge non solo i macrofagi, ma anche le cellule T e le cellule Bell, che gradualmente inibiscono la capacità delle restanti cellule grasse di rispondere all’insulina, facendo in modo che gli acidi grassi penetrino nel sangue.
Un livello troppo alto di acidi grassi nel sangue porta a malattie del fegato grasso, colesterolo alto, ipertensione e persino più insulino-resistenza nel corpo.
Per testare le loro idee in quel momento (un articolo del 2009 anche in Nature Medicine con Shawn Winer come primo autore descrive questo precoce lavoro) i ricercatori hanno nutrito topi da laboratorio con una dieta ricca di grassi e ipercalorici, in modo che nel giro di poche settimane hanno cominciato a crescere obesi e il loro sangue di zucchero ha cominciato a salire. Ma quando i ricercatori hanno bloccato l’azione delle cellule T, le cellule del sistema immunitario che si innescano nelle cellule del tessuto, i topi non hanno sviluppato il diabete.
Così hanno iniziato a studiare le cellule B, le cellule che funzionano stimolando le cellule T e producendo anticorpi. Erano interessati alle cellule B perché gli anticorpi che producono non solo proteggono il corpo dall’infezione, ma possono anche causare malattie.
Per questa parte del loro lavoro hanno ingegnerizzato geneticamente topi per la mancanza di cellule B, quindi li hanno immessi nella dieta ad alto contenuto di grassi e ipercalorici e hanno scoperto che non avevano sviluppato insulino-resistenza. Ma quando hanno iniettato questi stessi topi con cellule B o anticorpi di obesi, topi resistenti all’insulina, la loro capacità di metabolizzare il glucosio è diminuita ed i loro livelli di insulina a digiuno sono aumentati.
Per vedere se un tale effetto si verifica negli esseri umani, i ricercatori hanno poi studiato 32 persone in sovrappeso, abbinate per età e peso e differenziando solo la loro sensibilità all’insulina.
Hanno scoperto che quelli con insulino-resistenza stavano producendo anticorpi contro alcune delle loro stesse proteine, mentre quelli che non erano resistenti all’insulina non avevano quegli anticorpi.
Daniel Winer ha detto che questo è “altamente suggestivo” che lo sviluppo della resistenza all’insulina negli esseri umani coinvolge il corpo che prende di mira le proprie proteine.
“Collega davvero il concetto di resistenza all’insulina all’autoimmunità”, ha spiegato.
Winer ritiene che un giorno potrebbe essere possibile sviluppare vaccini contro il diabete di tipo 2, quelli che scatenano risposte immunitarie protettive piuttosto che dannose “se potessimo identificare un gruppo di anticorpi che potrebbero proteggere contro lo sviluppo di insulino-resistenza”, ha ipotizzato.
In una fase finale dello studio, i ricercatori hanno testato l’effetto di una controparte di topo dell’anticorpo anti-CD20Rituximab approvato dalla FDA nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi e ipercalorici per 6 settimane. Mostrarono che l’anti-CD20 si attaccava alle Bcell mature e li bersagliava per la distruzione.
Tuttavia, l’anti-CD20 non ha impedito la produzione di nuove cellule B: dopo un periodo iniziale di trattamento, i topi hanno migliorato la loro capacità di metabolizzare il glucosio ei loro livelli di insulina salivano, ma dopo un po ‘, come in un trattamento che è durato 40 giorni, hanno iniziato a sviluppare insulino-resistenza come nuovi lotti di cellule B sono stati generati.
I ricercatori hanno ammonito a saltare alla conclusione che Rituximab funzionerà allo stesso modo negli esseri umani, specialmente se il loro diabete di tipo 2 è già stato stabilito.
Engleman ha detto anche se le loro scoperte “suggeriscono fortemente che la modulazione immunitaria dovrebbe essere considerata come una potenziale terapia”, fino a quando non possiamo dimostrare questi effetti nell’uomo e testare con successo le terapie negli studi clinici, “la dieta e l’esercizio fisico sono ancora i modi migliori per prevenire il tipo 2 diabete negli esseri umani “.
I fondi per la ricerca provenivano da National Institutes of Health. Daniel e Shawn Winer, la Stanford University e TheHospital for Sick Children di Toronto, hanno presentato domande di brevetto congiunte in relazione all’uso di cellule B e altri agenti come descritto negli studi.
“Le cellule B promuovono la resistenza all’insulina attraverso la modulazione delle cellule T e la produzione di anticorpi anti-IgG patogeni”.
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew GDavidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder , Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch e Edgar G Engleman.
NatureMedicine, pubblicato online: 17 aprile 2011
DOI: 10.1038 / nm.2353
Fonte: Stanford School of Medicine (comunicato stampa 17 aprile 2011).
Scritto da: Catharine Paddock, PhD
