La malattia di Gaucher è causata da una carenza di un enzima ereditario noto come glucocerebrosidasi. Questa condizione può manifestarsi con una serie di sintomi, tra cui addome gonfio, anemia e una maggiore suscettibilità a lividi e sanguinamenti.
Si tratta di un disturbo da accumulo lisosomiale (LSD), il più comune tra i quasi 50 LSD identificati fino ad oggi. Il termine alternativo per la malattia di Gaucher è «deficit di glucocerebrosidasi», pronunciato «go-shays».
Si stima che la malattia di Gaucher colpisca tra 1 su 50.000 e 1 su 100.000 persone, con meno dell’1% della popolazione statunitense che risulta portatore di tipo 1. Nei bambini nati da genitori ebrei ashkenaziti, la prevalenza è significativamente più alta, con un caso ogni 500-1.000 e un tasso di portatori di circa 1 ogni 14.
Che cos’è?
La malattia di Gaucher si verifica a causa dell’assenza dell’enzima glucocerebrosidasi, che svolge un ruolo cruciale nella degradazione di un lipide noto come glucocerebroside. Se questo lipide non viene scomposto, si accumula all’interno di cellule del cervello, midollo osseo, polmoni, milza e fegato, compromettendo il corretto funzionamento di questi organi.
L’accumulo di glucocerebroside può anche interessare i macrofagi, un tipo di globuli bianchi, portando a una serie di complicazioni. La glucocerebrosidasi risiede nei lisosomi, le «centrali di smaltimento» della cellula, dove abbatte sostanze indesiderate in componenti più semplici. Se questo processo non avviene, i rifiuti cellulari si accumulano, causando gravi problemi di salute.
Altre malattie da accumulo lisosomiale includono la malattia di Pompe, Hunter, Fabry e Hurler.
Sintomi
Esistono tre forme di malattia di Gaucher, con i sintomi principali che includono ingrossamento del fegato e della milza, disturbi ossei e un abbassamento della conta piastrinica e dell’emoglobina. Non tutti i pazienti sperimentano gli stessi sintomi, rendendo la diagnosi complessa.
Il sintomo più comune è la splenomegalia, ovvero un ingrossamento della milza, che può causare gonfiore o dolore addominale. Inoltre, questo ingrossamento può portare a disfunzioni piastriniche e dei globuli rossi, risultando in affaticamento e lividi.
Tipo 1
Il tipo 1 è la forma più comune della malattia, rappresentando circa il 90% dei casi. I sintomi tendono ad essere meno gravi e non colpiscono il cervello. La gravità dei sintomi e l’età di esordio possono variare notevolmente tra i pazienti, con diagnosi che possono avvenire nell’infanzia o nell’età adulta.
I segni e sintomi includono:
- anemia, che causa affaticamento e mancanza di energia
- trombocitopenia, con conseguente sanguinamento dal naso
- osteoporosi, portando a dolore osseo e danni articolari, soprattutto nei fianchi e nelle spalle
- ingrossamento del fegato e presenza di pinguecole, macchie gialle negli occhi
Altri problemi possono includere:
- ritardo nella pubertà
- milza ingrossata
- complicazioni polmonari
Un numero ridotto di piastrine rende più facile la formazione di lividi e sanguinamenti, poiché il processo di coagulazione del sangue è compromesso.
Tipo 2
Il tipo 2 è la forma più rara e grave della malattia di Gaucher. Colpisce anche il sistema nervoso, presentando segni e sintomi simili al tipo 1, ma con una progressione molto più rapida e grave. Questo tipo è noto come forma neuronopatica infantile acuta e rappresenta circa 1 caso su 20.
I sintomi iniziano di solito tra i 3 e i 6 mesi di vita e possono includere:
- scarso sviluppo
- apnea notturna
- convulsioni
- rigidità muscolare
- difficoltà di alimentazione e deglutizione
Questa forma è fatale, con la maggior parte dei bambini che non sopravvive oltre i 2 anni.
Tipo 3
Il tipo 3, pur essendo più raro del tipo 1, è più comune del tipo 2. I sintomi di solito si manifestano durante l’infanzia o l’adolescenza e progrediscono più lentamente rispetto al tipo 2, con danni cerebrali meno gravi.
Oltre ai sintomi del tipo 1, i pazienti possono sperimentare:
- ritardo nello sviluppo cognitivo
- convulsioni
- demenza
- movimenti oculari anormali
- contrazioni muscolari
- scarsa coordinazione
La malattia di Gaucher Norbottina è una variante del tipo 3, con sintomi che possono non manifestarsi fino alla giovane età adulta. La forma perinatale letale è la più grave, con complicazioni che si presentano prima della nascita o durante l’infanzia.
Le cause
La malattia di Gaucher è causata da una mutazione recessiva nel gene GBA situato sul cromosoma 1. Gli esseri umani hanno normalmente due copie di questo gene, e se entrambe le copie sono difettose, il soggetto sviluppa la malattia.
Tuttavia, un portatore con una sola copia difettosa non manifesta la malattia ma può trasmettere la mutazione ai propri figli. Se entrambi i genitori sono portatori, ci sono:
- 25% di probabilità di avere un figlio con due geni difettosi e la malattia di Gaucher
- 50% di probabilità di essere portatore
- 25% di probabilità di non ereditare geni difettosi e non avere la malattia
Un portatore può trasmettere il gene ma non necessariamente la malattia.
Diagnosi
In presenza di segni e sintomi sospetti o di una storia familiare di malattia di Gaucher, il medico può consigliare di consultare uno specialista genetico.
Gli esami del sangue possono rivelare bassi livelli di glucocerebrosidasi. I test genetici identificano le quattro mutazioni più comuni associate alla malattia: N370S, L444P, 84gg e IVS2 [+1].
Sebbene questo test non sia del tutto affidabile, è accurato nel 90-95% dei casi nella popolazione ebraica ashkenazita e tra il 50-60% nella popolazione generale. La combinazione di test genetici e test enzimatici migliora la precisione diagnostica.
Per le donne con un gene difettoso in gravidanza, lo screening prenatale può prevedere se il feto ha probabilità di sviluppare la malattia. I metodi includono:
- amniocentesi, che analizza le cellule nel liquido amniotico
- campionamento dei villi coriali (CVS), che esamina il tessuto della placenta
I test genetici pre-concezionali possono valutare la probabilità che una coppia abbia un figlio con la malattia, e le famiglie con una storia di Gaucher o di discendenza ebraica ashkenazita sono incoraggiate a cercare consulenza genetica.
Trattamento
Attualmente non esiste una cura per la malattia di Gaucher, ma ci sono trattamenti disponibili per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita.
Per i pazienti con tipo 2, è disponibile la terapia di sostituzione enzimatica (ERT), ma non ci sono trattamenti efficaci per il danno cerebrale grave. Alcuni pazienti con tipo 1 lieve potrebbero non necessitare di trattamento, ma dovrebbero essere monitorati regolarmente.
Per i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 o 3, diverse terapie possono risultare efficaci.
Terapia sostitutiva enzimatica (ERT)
Questa terapia prevede l’infusione di glucocerebrosidasi ricombinante per via endovenosa. L’ERT è benefica per molti pazienti con tipo 1 e alcuni con tipo 3, contribuendo a prevenire l’ingrossamento del fegato e della milza e migliorando la conta piastrinica e la densità ossea. L’obiettivo principale è alleviare i sintomi e prevenire complicazioni irreversibili; tuttavia, l’ERT non è efficace per i problemi neurologici associati ai tipi 2 e 3.
Terapia di riduzione del substrato (SRT)
La SRT mira a ridurre la produzione di glucocerebroside, il substrato dell’enzima carente. Miglustat, commercializzato come Zavesca, è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della malattia di Gaucher di tipo 1 da lieve a moderata, ma è raccomandato solo se l’ERT non è un’opzione. I pazienti non devono mai aver ricevuto ERT o devono averla interrotta per almeno 6 mesi prima di iniziare la SRT.
È sconsigliato l’uso di Zavesca durante la gravidanza o l’allattamento.
Trapianto di midollo osseo
Il trapianto di midollo osseo, o trapianto di cellule staminali, sostituisce il midollo osseo danneggiato da Gaucher con cellule staminali sane. Questo intervento è indicato solo per i casi più gravi della malattia, poiché comporta rischi significativi, tra cui infezioni e rigetto.
Complicazioni
La malattia di Gaucher è progressiva e le complicazioni variano a seconda del tipo e della gravità dei sintomi.
L’osteoporosi può aumentare il rischio di fratture e dolore, mentre il rischio di sanguinamento può influenzare vari aspetti della salute. Sono stati segnalati anche aumenti del rischio di alcuni tipi di cancro, come il carcinoma pancreatico e il melanoma maligno, così come un possibile legame con il morbo di Parkinson.
Le complicazioni più gravi associate al tipo 2 includono:
- difficoltà a deglutire
- problemi di mobilità
- convulsioni
Questi problemi possono progredire rapidamente e risultare fatali. Nei pazienti con tipo 3, la calcificazione delle valvole cardiache è una complicanza comune, che può portare a stenosi aortica.
Prospettive
Una diagnosi tempestiva e un intervento precoce possono migliorare significativamente le prospettive per i pazienti con malattia di Gaucher. Studi recenti suggeriscono che l’aspettativa di vita media per i pazienti con tipo 1 è di 68 anni, rispetto ai 77 anni della popolazione generale.
La maggior parte dei pazienti con tipo 2 non supera i 2 anni di vita, mentre quelli con tipo 3 hanno un’aspettativa di vita ridotta, ma i pazienti con forme lievi che ricevono trattamenti adeguati possono vivere fino ai 50 anni.
I ricercatori continuano a studiare la malattia con l’obiettivo di scoprire nuovi trattamenti che possano migliorare le prospettive per tutti i pazienti affetti da questa condizione.
Nuove Ricerche e Approfondimenti nel 2024
Negli ultimi anni, la ricerca sulla malattia di Gaucher ha fatto significativi progressi, con studi che evidenziano l’importanza della terapia genica come potenziale trattamento futuro. Recenti trial clinici hanno mostrato risultati promettenti, suggerendo che l’editing genetico potrebbe correggere la mutazione nel gene GBA, offrendo una cura definitiva.
Inoltre, sono emerse nuove formulazioni di terapia sostitutiva enzimatica, con una maggiore efficacia e minori effetti collaterali. I pazienti stanno beneficiando di un miglioramento della qualità della vita e di un controllo più efficace dei sintomi.
Statistiche recenti indicano che il numero di pazienti trattati con ERT è aumentato del 30% negli ultimi due anni, grazie a una maggiore consapevolezza della malattia e a programmi di screening genetico. Questa crescita ha portato a diagnosi più precoci e a un intervento tempestivo, migliorando notevolmente le prospettive per i pazienti.
Infine, è fondamentale continuare a monitorare le complicazioni associate alla malattia, in particolare i legami con altri disturbi. Nuovi studi stanno esaminando la connessione tra la malattia di Gaucher e le patologie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson, al fine di comprendere meglio le interazioni tra queste condizioni e sviluppare strategie di trattamento più efficaci.
