La vita e la morte delle cellule nel nostro corpo sono strettamente regolate. Questo è essenziale per il normale funzionamento e limitazione dei danni. Ma la morte cellulare può avere effetti collaterali e, in caso di malfunzionamenti, è in gioco la nostra salute.
Ogni giorno, oltre 50 miliardi di cellule muoiono nei nostri corpi. Questi non sono eventi casuali, ma parte di un meccanismo biologico finemente sintonizzato chiamato morte cellulare programmata.
Gli organismi multicellulari, inclusi gli umani, devono mantenere un coperchio stretto sul numero di cellule nei loro corpi. Questo sarebbe facile se le cellule non fossero mai divise, ma alcune aree – come il sangue, la pelle e il rivestimento dell’intestino – producono costantemente nuove cellule.
La morte cellulare impedisce alle cellule eccessive e danneggiate di accumularsi. Questo equilibrio, o omeostasi, è essenziale per mantenere un organismo sano e per prevenire le malattie. È anche un meccanismo cruciale di difesa contro i patogeni, poiché le cellule infettate da batteri o virus vengono rimosse in questo modo.
In circostanze normali, le cellule morenti vengono riciclate dal sistema immunitario. Ma sfortunatamente, la morte cellulare programmata non è un meccanismo infallibile.
Quando le cose vanno male, può avere conseguenze disastrose. Il cancro, le condizioni autoimmuni e la neurodegenerazione sono tutti collegati al fallimento della normale morte cellulare e alla clearance cellulare.
Molti percorsi, un risultato
Ci sono diversi modi in cui una cellula può morire. Qualunque cosa sia alla base della morte cellulare, il cadavere depositato nel tessuto non può rimanere attaccato per sempre. Qui, entriamo nel regno dei fagociti, che sono cellule specializzate di sangue bianco, o epiteliali, che sono in grado di inghiottire o inghiottire, cellule morenti.
I fagociti sorvegliano i nostri tessuti alla ricerca di segnali “trova-me” rilasciati dalle cellule morenti, e poi li inghiottono quando incontrano segnali “mangia-me”. Sono anche i custodi dell’infiammazione e la morte cellulare può essere pro o anti-infiammatoria, portando a risultati diversi.
L’apoptosi
L’apoptosi è la forma più comune di morte cellulare e viene definita suicidio cellulare programmato.
Durante l’apoptosi, una cellula viene scomposta e confezionata in piccoli pezzi autosufficienti, che vengono facilmente riciclati dai fagociti.
L’apoptosi è spesso avviata da un accumulo di segnali di stress, come il DNA danneggiato o un basso livello di ossigeno. Ciò causa perdite nelle membrane dei mitocondri, che sono le centrali elettriche che convertono l’ossigeno in energia nella cellula. Una volta che i mitocondri sono danneggiati, una cellula sta andando bene per diventare un cadavere.
L’apoptosi può anche essere iniziata da trigger esterni. Questi attivano i cosiddetti recettori della morte sulla cellula.
Per facilitare il pattugliamento dei fagociti a casa e inghiottire le cellule apoptotiche, rilasciano forti segnali “trova-me” e “mangia-me”.
Necrosi
Il principale segno distintivo della morte delle cellule necrotiche è il gonfiore che porta alla rottura della membrana cellulare. Questo porta a componenti che fuoriescono dall’interno della cella, nello stesso modo in cui l’aria fuoriesce da una gomma con una foratura.
La necrosi si verifica in risposta ad alta temperatura o alta pressione. Gli scienziati chiamano questa la forma passiva di necrosi, in quanto non richiede alcuna attività specifica da parte della cellula.
Tuttavia, ci sono due forme di necrosi – necroptosi e piroptosi – che sono attivamente regolate dalla cellula e sono ora riconosciute come forme specializzate di morte cellulare programmata.
Come con la necrosi passiva, il gonfiore fa esplodere la cellula. Ma all’interno, si svolgono sequenze di eventi strettamente orchestrate.
Ci sono alcune prove che la necroptosi può essere un sistema di backup che interviene quando alcuni agenti patogeni, che possono inibire l’apoptosi, infettano una cellula.
Si pensa che sia la necroptosi che la piroptosi inizino attivamente l’infiammazione per allertare il sistema immunitario dell’infezione da agenti patogeni. Poiché questi processi fanno esplodere la cella, i componenti all’interno della cellula si riversano nello spazio circostante. Questi agiscono come segnali di pericolo o modelli molecolari associati al danno (DAMP).
I fagociti e altre cellule immunitarie reagiscono con forza ai DAMP innescando l’azione e causando l’infiammazione.
“Questa tecnica è un contributo inestimabile in via di sviluppo per l’immunità innata, che combina l’uccisione di cellule infettate da agenti patogeni, allertando il sistema immunitario attraverso il rilascio di DAMP”, hanno osservato gli autori di una recente revisione sulla morte cellulare programmata.
Questo è specifico per la necroptosi e la piroptosi e di solito non si verifica durante l’apoptosi, in cui i componenti cellulari sono impacchettati ordinatamente. Tuttavia, se i fagociti non riescono a liberare rapidamente le cellule apoptotiche, queste cellule possono diventare necrotiche, con conseguente infiammazione.
L’autofagia
In circostanze normali, l’autofagia è un meccanismo pro-sopravvivenza. In risposta alla carenza di nutrienti, una cellula può ottenere nutrimento essenziale digerendo parte del suo interno.
Ma serve anche a contrastare lo stress cellulare, che può verificarsi quando si verificano aggregazioni di proteine o danni al macchinario cellulare.
L’autofagia consente a una cellula di eliminare il pericolo digerendo i colpevoli. Gli scienziati ora credono che l’autofagia stessa possa innescare la morte cellulare, sebbene possa essere un evento raro e altamente specializzato.
L’autofagia è certamente nota per svolgere un ruolo quando i tessuti si formano durante lo sviluppo e si ritiene che contribuisca anche all’apoptosi e alla necroptosi.
La stretta regolazione della morte cellulare è necessaria per mantenere l’equilibrio delle cellule funzionali nei nostri tessuti e per prevenire l’infezione.
Se questo è compromesso, può avere gravi conseguenze, come sottolineato da un recente articolo sulla segnalazione di morte cellulare.
“La deregulation delle vie di segnalazione che scatenano la morte cellulare può portare allo sviluppo di malattie catastrofiche come il cancro e l’autoimmunità (morte cellulare troppo piccola) e malattie degenerative (troppa morte cellulare)”.
Douglas R. Green, Ph.D., St. Jude’s Children’s Research Hospital, Memphis, TN
Quando la morte cellulare programmata va storta
Le cellule tumorali sono maestri nell’eludere il nostro sistema immunitario ed evitare la morte. Quando un cancro si diffonde in siti distanti, o metastatizza, le cellule colpevoli devono superare i percorsi di morte cellulare per evitare di affrontare la loro fine nel processo.
Molti tumori hanno sviluppato meccanismi sofisticati per fare questo, dirottando i componenti dell’apoptosi, della necrosi e delle vie di segnalazione autofagiche. Disattivando questi, i cancri possono evitare la morte cellulare quando si diffondono nel corpo.
L’Anoikis è una forma specializzata di apoptosi, che si verifica in cellule che si sono staccate dal loro ambiente normale e si trovano in una nuova casa nel corpo. Questo è fondamentale per prevenire la diffusione delle cellule tumorali.
Ma i tumori si sono evoluti in modo intelligente per impedire agli anoiki di interrompere le loro escursioni mortali per trovare nuove case nei nostri corpi.
Alcuni farmaci antitumorali prendono di mira la morte cellulare programmata al fine di riattivare questi processi e uccidere le cellule tumorali. Ma i percorsi di morte cellulare non si verificano in isolamento, e l’attivazione di un tipo di morte cellulare non garantisce che una cellula non passi a un diverso percorso, evitando così l’effetto terapeutico.
Oltre il cancro
La risposta infiammatoria al rilascio di DAMP che segue necroptosi e piroptosi e, in una certa misura, l’apoptosi, può avere conseguenze sia a breve che a lungo termine.
L’infiammazione indotta dai DAMP può andare oltre i fagociti e portare a un’infiammazione generale o sistemica. Questo, a sua volta, può portare a sepsi potenzialmente letali.
Gli scienziati hanno anche iniziato a capire il legame tra necroptosi e diverse malattie infiammatorie, come la BPCO e l’aterosclerosi. La piroplastica è stata anche recentemente implicata nello sviluppo del lupus sistemico.
Si pensa che la morte cellulare nelle malattie neurodegenerative – compreso il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e il morbo di Huntington – avvenga attraverso l’apoptosi delle cellule danneggiate.
La necroptosi è stata anche collegata alla malattia di Huntington, così come alla sclerosi laterale amiotrofica, e gli scienziati stanno studiando sempre più il legame tra infiammazione e neurodegenerazione.
Per affrontare questa complessa interazione tra malattia e morte cellulare programmata, sarà necessaria una visione olistica della moltitudine di vie e processi di segnalazione coinvolti.
“Il crosstalk tra questi percorsi potenzialmente fornisce numerosi meccanismi di backup per i programmi di morte cellulare e potrebbe spiegare perché l’inibizione di un singolo programma spesso ha conseguenze minori per l’organismo”.
Douglas R. Green, Ph.D.
Una volta che un quadro più completo emerge, potrebbe essere possibile affrontare la morte cellulare con interventi terapeutici volti a prevenire le metastasi del cancro, l’eccessiva infiammazione e la neurodegenerazione. Pertanto, la morte cellulare programmata è normale e vitale, ma a volte può andare storta, portando a problemi di salute potenzialmente gravi.
