Nuovo Oppioide Sicuro: Efficace Come Morfina Senza Rischi

Gli oppioidi rappresentano una delle classi di antidolorifici più frequentemente prescritti negli Stati Uniti, ma purtroppo anche tra i più letali; ogni giorno, circa 78 americani perdono la vita a causa di overdose da oppioidi. Recentemente, tuttavia, scienziati hanno sviluppato una nuova formulazione di oppioide, potenzialmente in grado di ridurre il numero di overdose e di affrontare il problema della dipendenza.

Una bottiglia di pillole per il dolore

Uno studio pubblicato su una rivista scientifica ha rivelato come i ricercatori siano riusciti a decifrare la struttura atomica del «recettore della morfina» nel cervello, per sviluppare un composto farmaceutico capace di alleviare il dolore con la stessa efficacia della morfina, ma senza gli effetti collaterali potenzialmente letali.

Inoltre, a differenza degli oppioidi tradizionali, il nuovo composto non attiva la regione di ricompensa del cervello, il che suggerisce un potenziale per diminuire il rischio di dipendenza.

Gli oppioidi sono utilizzati per trattare il dolore da moderato a severo. La loro azione si basa sul legame con specifiche proteine chiamate recettori oppioidi, riducendo così la percezione del dolore.

Le classi più comuni di oppioidi includono l’idrocodone (Vicodin), l’ossicodone (OxyContin, Percocet) e la morfina (Kadian, Avinza).

Secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), tra il 1999 e il 2014, le vendite di oppioidi da prescrizione negli Stati Uniti sono aumentate di quasi quattro volte. Tuttavia, non si è registrato un incremento corrispondente nella quantità di dolore riportato dagli americani.

Parallelamente all’aumento delle vendite di oppioidi, si è verificato un incremento delle morti legate a questi farmaci; tra il 2000 e il 2014, si stima che quasi mezzo milione di decessi siano stati attribuiti all’uso di oppioidi negli Stati Uniti.

Questa situazione ha sollevato notevoli preoccupazioni tra i professionisti della salute e, all’inizio di quest’anno, il CDC ha emesso nuove linee guida per le prescrizioni al fine di affrontare quella che è stata definita «l’epidemia di oppioidi».

Ma questo nuovo studio potrebbe rappresentare una soluzione per affrontare questa crisi alla radice?

Creare un nuovo oppioide da zero

Nonostante i danni associati all’uso di oppioidi, è indubbio che questi farmaci offrano vantaggi significativi per molti pazienti affetti da dolore da moderato a severo.

«La morfina ha rivoluzionato la medicina», afferma Brian Shoichet, Ph.D., professore di chimica farmaceutica presso la School of Pharmacy dell’Università della California-San Francisco (UCSF).

«Esistono numerosi interventi medici che possiamo eseguire ora proprio perché sappiamo di poter gestire il dolore successivamente, ma è altrettanto chiaro che questa pratica comporta dei rischi. Da decenni, i professionisti cercano un sostituto più sicuro per gli oppioidi tradizionali», aggiunge.

Shoichet spiega che in passato gli scienziati hanno tentato di modificare la struttura della morfina stessa per eliminare i suoi effetti collaterali, mantenendo al contempo le sue proprietà analgesiche.

Invece di cercare di alterare la struttura della morfina, i ricercatori del nuovo studio hanno esplorato come sviluppare un nuovo oppioide partendo da zero, utilizzando le informazioni sulla struttura del recettore mu-oppioide nel cervello.

Il dott. Brian Koblika, co-autore senior e membro della Stanford University School of Medicine, ha decifrato la struttura atomica di questo recettore nel 2012.

«Con le tradizionali tecniche di scoperta di farmaci, ci si trova intrappolati in schemi rigidi», osserva Shoichet. «Tuttavia, quando si parte dalla struttura del recettore che si intende colpire, si possono superare tali vincoli: si ha la libertà di immaginare soluzioni che prima non sembravano possibili.»

PZM21: Sicurezza e Efficacia nei Topi

Per il loro studio, i ricercatori hanno combinato le informazioni strutturali del recettore mu-oppioide con una tecnica computazionale nota come «docking molecolare».

Questo approccio ha permesso al team di condurre circa 4 trilioni di «esperimenti virtuali», simulando come oltre 3 milioni di molecole potessero interagire con il recettore mu-oppioide e attivarlo.

In particolare, i ricercatori cercavano molecole in grado di legarsi al recettore e attivare la segnalazione G-protein per ridurre la percezione del dolore, senza però attivare la beta-arrestina2, una proteina che è responsabile di effetti collaterali come problemi respiratori e costipazione associati all’uso di oppioidi.

Sono state identificate 23 molecole promettenti e, aumentando l’efficacia chimica di queste molecole di 1000 volte, il candidato migliore si è rivelato essere un composto precedentemente noto come PZM21.

Successivamente, i ricercatori hanno testato PZM21 in esperimenti di laboratorio e modelli murini, scoprendo che la molecola era in grado di attivare il recettore mu-oppioide per ridurre la segnalazione del dolore con la stessa efficacia della morfina, ma senza causare problemi respiratori o costipazione.

Hanno inoltre constatato che PZM21 agiva principalmente su circuiti oppioidi nel cervello per alleviare il dolore, con un impatto minimo sui recettori oppioidi nel midollo spinale. Secondo il team, nessun altro oppioide ha una specificità simile.

Comportamento Additivo Minore nei Topi

In aggiunta, gli esperimenti condotti sui topi hanno dimostrato che PZM21 non attivava le vie della dopamina nel cervello, i percorsi noti per alimentare la dipendenza.

Gli esperimenti comportamentali hanno rivelato che i topi non trascorrevano più tempo nelle camere in cui avevano ricevuto PZM21, un comportamento che si sarebbe verificato se avessero sviluppato dipendenza dal farmaco.

«Non abbiamo dimostrato che questo composto sia completamente privo di dipendenza», osserva Shoichet. «Finora abbiamo solo provato che i topi non sembrano motivati a cercare il farmaco.»

Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per stabilire la sicurezza e l’efficacia di PZM21 negli esseri umani e per valutare il suo potenziale nel contrastare la dipendenza, i ricercatori sono fiduciosi di trovarsi sulla strada giusta per lo sviluppo di un farmaco in grado di affrontare l’epidemia di oppioidi.

I ricercatori concludono:

«A differenza della morfina, PZM21 si dimostra più efficace per il componente affettivo dell’analgesia rispetto al componente riflessivo ed è privo di depressione respiratoria e di attività rinforzante simile alla morfina nei topi a dosi equianalgesiche.

PZM21 funge quindi sia da sonda per comprendere meglio la segnalazione [dei recettori oppioidi], sia come potenziale terapia priva di molti degli effetti collaterali associati agli attuali oppioidi.»

Leggi anche uno studio che suggerisce che il 20% dei pazienti a cui sono stati prescritti oppioidi li condivida con altri.

Nuove Prospettive e Ricerche Future

Nel 2024, l’attenzione si concentra sempre più sulla ricerca di alternative agli oppioidi tradizionali, spingendo per sviluppi che possano garantire una gestione del dolore più sicura ed efficace. Studi recenti hanno evidenziato come l’integrazione di nuove metodiche di analisi dei dati e tecnologie avanzate, come l’intelligenza artificiale, possa accelerare la scoperta di farmaci innovativi. Inoltre, l’importanza di un approccio multidisciplinare nella ricerca sul dolore sta diventando sempre più evidente, con la collaborazione di neurologi, farmacologi e specialisti in scienze comportamentali. Questa sinergia potrebbe portare a risultati promettenti nella lotta contro la crisi degli oppioidi e nella creazione di trattamenti più sicuri e sostenibili per il dolore cronico.

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