Nuovo oppioide efficace come la morfina, senza effetti collaterali

Gli oppioidi sono tra gli antidolorifici più comunemente prescritti negli Stati Uniti, e sono anche i più mortali; ogni giorno, 78 americani muoiono per overdose da oppioidi. Ora, gli scienziati hanno sviluppato una forma più sicura del farmaco, che potrebbero ridurre il numero di overdose e combattere la dipendenza.

In uno studio pubblicato sulla rivista, i ricercatori rivelano come hanno decifrato la struttura atomica del “recettore della morfina” nel cervello per creare un composto farmaco che blocca il dolore tanto quanto la morfina, ma senza gli effetti collaterali dannosi che possono portare al paziente Morte.

Inoltre, secondo il team, diversamente dagli attuali oppioidi, il composto non attiva la regione di ricompensa del cervello, quindi ha il potenziale per ridurre la dipendenza.

Gli oppioidi sono usati per il trattamento del dolore da moderato a severo. Funzionano collegandosi alle proteine ​​chiamate recettori oppioidi, che riduce la percezione del dolore.

Classi comuni di oppioidi comprendono l’idrocodone (Vicodin), l’ossicodone (OxyContin, Percocet) e la morfina (Kadian, Avinza).

Secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), tra il 1999 e il 2014, le vendite di oppioidi da prescrizione negli Stati Uniti sono quasi quadruplicate. Tuttavia, durante lo stesso periodo, non vi è stato alcun aumento della quantità di dolore riportato dagli americani.

Accanto al rialzo delle vendite di farmaci oppioidi è arrivato un simile aumento delle morti da oppioidi da prescrizione; tra il 2000-2014, i farmaci erano responsabili di quasi mezzo milione di morti negli Stati Uniti.

Ciò ha causato molta preoccupazione tra gli operatori sanitari e, all’inizio di quest’anno, il CDC ha emesso nuove linee guida sulle prescrizioni per contribuire ad affrontare ciò che è stato definito “l’epidemia di oppioidi”.

Ma questo nuovo studio potrebbe offrire un modo per affrontare questa epidemia alla radice?

Creare un nuovo oppioide da zero

Nonostante i danni associati agli oppioidi, non vi è dubbio che i farmaci offrono vantaggi significativi per molti pazienti con dolore da moderato a severo.

“La morfina ha trasformato la medicina”, osserva l’autore co-senior Brian Shoichet, Ph.D., professore di chimica farmaceutica presso la School of Pharmacy dell’Università della California-San Francisco (UCSF).

“Ci sono così tante procedure mediche che possiamo fare ora perché sappiamo che possiamo controllare il dolore in seguito, ma è ovviamente anche pericoloso.Le persone sono state alla ricerca di un sostituto più sicuro per gli oppioidi standard per decenni”, aggiunge.

Secondo Shoichet, gli scienziati hanno precedentemente cercato di modificare la struttura della morfina stessa nel tentativo di abolire i suoi effetti collaterali dannosi, pur mantenendo i suoi effetti antidolorifici.

Piuttosto che cercare di cambiare la struttura della morfina, i ricercatori del nuovo studio hanno esaminato come potrebbero sviluppare un nuovo oppioide da zero utilizzando le informazioni sulla struttura del recettore della morfina del cervello – il recettore mu-oppioide.

Il co-autore senior, il dott. Brian Koblika, della Stanford University School of Medicine, ha decifrato la struttura atomica di questo recettore nel 2012.

“Con le forme tradizionali di scoperta di farmaci, sei chiuso in una piccola scatola chimica”, dice Shoichet. “Ma quando inizi con la struttura del recettore che vuoi targetizzare, puoi buttare via tutti quei vincoli: hai il potere di immaginare ogni genere di cose a cui non potresti nemmeno pensare prima.”

PZM21 non ha causato problemi respiratori, stitichezza nei topi

Per il loro studio, i ricercatori hanno combinato le informazioni strutturali del recettore mu-oppioide con una tecnica computazionale chiamata “docking molecolare”.

Ciò ha permesso al team di condurre circa 4 trilioni di “esperimenti virtuali”, simulando il modo in cui più di 3 milioni di molecole potrebbero adattarsi alla struttura del recettore mu-oppioide e attivarlo.

Nello specifico, i ricercatori hanno cercato molecole che si legano al recettore e attivano la segnalazione G-protein per ridurre la percezione del dolore, ma che non attivano beta-arrestin2 – una proteina responsabile di problemi respiratori e costipazione associati all’uso di oppioidi.

I ricercatori hanno individuato 23 molecole che hanno mostrato risultati promettenti e, aumentando l’efficacia chimica di queste molecole 1000 volte, hanno trovato che il candidato più efficace era una volta chiamato PZM21.

Successivamente, i ricercatori hanno testato PZM21 in esperimenti di laboratorio e modelli murini. Hanno scoperto che la molecola era in grado di colpire il recettore mu-oppioide per ridurre la segnalazione del dolore con la stessa efficacia della morfina, ma non ha causato problemi respiratori e costipazione.

Hanno anche scoperto che la molecola mirava principalmente a circuiti oppioidi nel cervello per alleviare il dolore, con un impatto minimo sui recettori oppioidi nel midollo spinale. Secondo il team, nessun altro oppioide ha una tale specificità.

Comportamento additivo ridotto nei topi

Inoltre, gli esperimenti con il mouse hanno rivelato che PZM21 non stimolava le vie della dopamina nel cervello, che sono sistemi di ricompensa noti per alimentare la dipendenza.

In esperimenti comportamentali, il team ha scoperto che i topi non aumentavano il tempo trascorso in camere dove avevano precedentemente ricevuto PZM21; questo non sarebbe stato il caso se i topi fossero dipendenti dal farmaco.

“Non abbiamo dimostrato che questo è davvero non-dipendenza”, osserva Shoichet. “A questo punto abbiamo appena dimostrato che i topi non sembrano motivati ​​a cercare il farmaco.”

Mentre sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire la sicurezza e l’efficacia di PZM21 negli esseri umani, nonché se possa frenare la dipendenza, i ricercatori ritengono di essere sulla buona strada per lo sviluppo di un farmaco in grado di combattere l’epidemia di oppioidi.

I ricercatori concludono:

“Diversamente dalla morfina, PZM21 è più efficace per il componente affettivo dell’analgesia rispetto al componente riflessivo ed è privo sia di depressione respiratoria che di attività rinforzante simile alla morfina nei topi a dosi equianalgesiche.

PZM21 serve quindi sia come sonda per districare la segnalazione [dei recettori oppioidi] che come conduttore terapeutico che è privo di molti degli effetti collaterali degli attuali oppioidi. “

Leggi di uno studio che suggerisce che il 20% dei pazienti a cui sono stati prescritti oppioidi li condivide con altri.