I ricercatori hanno recentemente approfondito i meccanismi di una proteina chiamata SOD1, nota per il suo coinvolgimento nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), e hanno fatto alcune scoperte sorprendenti.
Gli scienziati hanno scoperto che mentre piccoli aggregati di SOD1 sono associati alla progressione della malattia neurologica, aggregati più grandi potrebbero effettivamente avere un ruolo protettivo per i neuroni.
Il principale autore dello studio, Cheng Zhu, Ph.D., dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill (UNC-Chapel Hill), e i suoi colleghi hanno recentemente pubblicato i loro risultati.
La sclerosi laterale amiotrofica, conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa che si stima possa colpire circa 14.000-15.000 persone negli Stati Uniti.
Nella SLA, i motoneuroni, le cellule nervose che controllano il movimento volontario dei muscoli, si deteriorano progressivamente. Con l’avanzare della malattia, i sintomi peggiorano, e coloro che ne sono affetti possono perdere la capacità di camminare, parlare e respirare.
Attualmente non esiste una cura per la SLA, e la maggior parte delle persone colpite muore a causa di insufficienza respiratoria, tipicamente entro 3-5 anni dall’insorgere dei sintomi.
La causa esatta della SLA rimane poco chiara, ma i ricercatori hanno identificato mutazioni nel gene SOD1 come potenziali responsabili.
Studi precedenti hanno suggerito che tali mutazioni portano alla produzione di forme tossiche della proteina SOD1, che possono formare aggregati fibrosi nocivi per i motoneuroni.
Trimeri, fibrille e neuroni
Come spiegano Zhu e colleghi, esistono due tipi di aggregati fibrosi formati dalla proteina SOD1: piccoli aggregati, composti da poche molecole di SOD1, e aggregati più grandi, noti come fibrille, composti da numerose molecole di SOD1.
In uno studio precedente, il team ha scoperto che aggregati formati da sole tre molecole di SOD1, chiamati «trimeri», possono danneggiare le cellule simili ai motoneuroni. Tuttavia, la prova della tossicità delle fibrille più grandi è stata scarsa, con molti studi che non hanno dimostrato un effetto dannoso sui neuroni.
Inoltre, i ricercatori notano che i farmaci progettati per eliminare aggregati fibrosi più grandi dai motoneuroni non hanno avuto successo negli studi clinici.
Ciò solleva una domanda importante: gli aggregati fibrosi più grandi sono responsabili della morte neuronale? Per scoprirlo, Zhu e colleghi hanno confrontato gli effetti dei trimeri e delle fibrille più grandi sui neuroni, un compito non privo di difficoltà.
«Una delle sfide», osserva Zhu, «è che le strutture più piccole come i trimeri tendono a esistere solo temporaneamente durante la formazione di strutture più grandi».
«Tuttavia, siamo riusciti a identificare una mutazione del gene SOD1», aggiunge, «che stabilizza la struttura del trimero e un’altra mutazione che promuove la creazione di fibrille più grandi a scapito delle strutture più piccole».
«In questo modo, siamo stati in grado di separare gli effetti di queste due forme proteiche.»
Le fibrille più grandi proteggono, non distruggono
Nel loro studio, i ricercatori hanno valutato gli effetti delle proteine SOD1 mutanti su cellule che imitano i motoneuroni distrutti nelle persone affette da SLA.
Rispetto alle cellule simili ai motoneuroni con proteine SOD1 normali, gli scienziati hanno scoperto che le proteine SOD1 mutanti che formavano principalmente trimeri erano tossiche per queste cellule.
«Analizzando diversi mutanti SOD1, abbiamo osservato che il grado di tossicità era correlato all’estensione della formazione dei trimeri», afferma Zhu.
Tuttavia, quando la SOD1 mutante produceva proteine formate da fibrille più grandi in grado di sopprimere i trimeri, il funzionamento delle cellule simili ai motoneuroni era paragonabile a quello delle cellule con SOD1 normale. Questo suggerisce che le fibrille più grandi possano proteggere i neuroni anziché distruggerli.
Secondo i ricercatori, questi risultati indicano che promuovere la formazione di fibrille nel cervello potrebbe rappresentare una potenziale strategia terapeutica per la SLA associata a mutazioni del gene SOD1.
E i possibili benefici potrebbero estendersi oltre la SLA; diverse malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer, sono influenzate da aggregati di tipo fibrillare.
«Sebbene la SLA associata a SOD1 rappresenti una piccola frazione di tutti i casi di SLA, comprendere le origini della neurotossicità legata all’aggregazione di SOD1 può far luce sulle cause sottostanti di un’intera classe di malattie neurodegenerative».
L’autore senior Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill, ha aggiunto che i ricercatori intendono continuare a esplorare come le proteine SOD1 mutanti producono trimeri e identificare farmaci capaci di bloccare la loro formazione.
Prospettive Future nella Ricerca sulla SLA
Nel contesto attuale della ricerca, è fondamentale continuare a esaminare l’interazione tra le proteine SOD1 e i neuroni. Recenti studi hanno suggerito che la modulazione della formazione di fibrille potrebbe non solo avere implicazioni per la SLA, ma anche per altre malattie neurodegenerative. La comprensione di come le fibrille più grandi possano svolgere un ruolo protettivo offre nuovi spunti per lo sviluppo di terapie innovative.
In particolare, la ricerca futura dovrà concentrarsi sull’identificazione di molecole che possano promuovere la formazione di fibrille benefiche, riducendo al contempo la tossicità associata ai trimeri. Le sperimentazioni cliniche saranno essenziali per valutare l’efficacia di tali approcci terapeutici.
In conclusione, mentre la SLA continua a rappresentare una sfida significativa, le scoperte recenti sulle proteine SOD1 potrebbero aprire la strada a nuove strategie di trattamento e, si spera, migliorare la vita dei pazienti affetti da questa malattia devastante.
