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SLA: come le proteine ​​’tossiche’ potrebbero proteggere i neuroni

I ricercatori hanno ora studiato i meccanismi di una proteina chiamata SOD1 che è nota per svolgere un ruolo nella sclerosi laterale amiotrofica e hanno scoperto alcuni risultati sorprendenti.

un'illustrazione di cellule nervose

Gli scienziati hanno scoperto che mentre piccoli aggregati di SOD1 possono guidare la malattia neurologica, è possibile che aggregati più grandi possano effettivamente aiutare a proteggere i neuroni.

Autore principale dello studio Cheng Zhu, Ph.D. – dall’università della Carolina del Nord a Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) – e colleghi hanno recentemente riportato i loro risultati nel.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa che si stima possa interessare circa 14.000-15.000 persone negli Stati Uniti.

Nella SLA, i motoneuroni – che sono le cellule nervose che controllano il movimento volontario dei muscoli – si deteriorano gradualmente. Con il progredire della malattia, i sintomi peggioreranno e alla fine le persone con la condizione perdono la capacità di camminare, parlare e respirare.

Non esiste una cura per la SLA e la maggior parte delle persone con la condizione scompare a causa di insufficienza respiratoria. Questo si verifica più comunemente entro 3-5 anni dall’insorgenza dei sintomi.

La causa esatta della SLA rimane poco chiara, ma i ricercatori hanno identificato le mutazioni nel gene SOD1 come possibile colpevole.

Gli studi hanno suggerito che queste mutazioni portano alla produzione di proteine ​​tossiche SOD1 e che queste formano aggregati fibrosi che possono distruggere i motoneuroni.

Trimeri, fibrille e neuroni

Come spiegano Zhu e colleghi, ci sono due tipi di aggregati fibrosi formati dalle proteine ​​SOD1: piccoli aggregati, composti solo da poche proteine ​​SOD1; e aggregati più grandi, o fibrille, che comprendono diverse proteine ​​SOD1.

In uno studio precedente, il team ha scoperto che gli aggregati fibrosi costituiti da appena tre proteine ​​SOD1 – denominati “trimeri” – possono distruggere le cellule simili ai motoneuroni. La prova della tossicità di fibrille più grandi, tuttavia, è stata scarsa, con molti studi che non hanno dimostrato che causano danni ai neuroni.

Inoltre, il team osserva che i farmaci sviluppati per eliminare gli aggregati fibrosi più grandi dai motoneuroni non hanno mostrato alcun successo negli studi clinici.

Ciò pone la domanda: gli aggregati fibrosi più grandi sono una causa di morte neuronale? Per scoprirlo, Zhu e colleghi si sono proposti di confrontare gli effetti dei trimeri e delle fibrille più grandi sui neuroni, ma questo non era privo di difficoltà.

“Una sfida”, osserva Zhu, “è che le strutture più piccole come i trimeri tendono ad esistere solo transitoriamente sulla via della formazione di strutture più grandi”.

“Ma siamo stati in grado di trovare una mutazione SOD1”, aggiunge, “che stabilizza la struttura del trimero e un’altra mutazione che promuove la creazione delle fibrille più grandi a scapito delle strutture più piccole”.

“Quindi, siamo stati in grado di separare gli effetti di queste due specie della proteina.”

Le fibrille più grandi proteggono, non distruggono

Nel loro studio, i ricercatori hanno valutato gli effetti delle proteine ​​SOD1 mutanti sulle cellule che imitavano i motoneuroni che sono stati distrutti nelle persone con SLA.

Rispetto alle cellule simili a motoneuroni che possedevano normali proteine ​​SOD1, gli scienziati hanno scoperto che le proteine ​​SOD1 mutanti che formavano principalmente trimeri uccidevano cellule simili a motoneuroni.

“Guardando vari mutanti SOD1, abbiamo osservato che il grado di tossicità correlato con l’estensione della formazione trimero”, dice Zhu.

Tuttavia, hanno scoperto che quando la SOD1 mutante produceva proteine ​​formate da fibrille più grandi che sopprimevano i trimeri, il funzionamento delle cellule simili a motoneurone era comparabile con le cellule con SOD1 normale. Ciò suggerisce che fibrille più grandi proteggono i neuroni, non li distruggono.

Secondo i ricercatori, questi risultati indicano che la promozione della formazione di fibrille nel cervello potrebbe essere un potenziale trattamento per la SLA che viene attivato da mutazioni nel gene SOD1.

E i possibili benefici potrebbero non essere limitati alla SLA; un certo numero di malattie neurodegenerative – tra cui il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer – sono guidati da aggregati di tipo fibrillare.

“Sebbene l’ALS associata a SOD1 rappresenti una piccola frazione di tutti i casi di SLA, scoprire le origini della neurotossicità nell’aggregazione di SOD1 può far luce sulle cause sottostanti di un’intera classe di malattie neurodegenerative”.

Autore senior Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill

I ricercatori ora intendono scoprire di più su come le proteine ​​mutanti SOD1 producono trimeri e identificare i farmaci che possono bloccare la loro formazione.

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